Metformin - từ hoạt chất bị cấm sử dụng tới thuốc trị tiểu đường bán chạy nhất. (Phần 2)

Từ lâu metformin đã trở thành liệu pháp điều trị hiệu quả cho các bệnh nhận bị tiểu đường type 2. Trong phần 1, SEN Pharma đã tổng hợp lịch sử phát hiện của hoạt chất này cho tới nguy cơ bị cấm sử dụng trên toàn thế giới và cách thuốc này dần dần được đưa vào điều trị.

Ở trong phần 2, SEN Pharma xin mời các quý độc giả cùng tiếp tục tìm hiểu về hoạt chất này thông qua những nội dung nổi bật dưới đây:

Cơ chế kiểm soát đường huyết của metformin

Metformin được cho rằng có nhiều cơ chế tác động lên nhiều vị trí khác nhau, những cơ chế này vẫn đang được nghiên cứu, mặc dù hoạt chất này đã có mặt trên thị trường hơn 60 năm.

Về sinh lý học, Metformin có tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên gan làm giảm sản xuất glucose (ức chế tân tạo glucose), tăng tổng hợp glycogen nội bào ở gan, tăng sử dụng glucose ở ruột, tăng GLP-1 (Glucogone-like-peptide-1, một loại hormon trong cơ thể giúp làm giảm lượng đường trong máu).

Về cấp độ phân tử, Metformin ức chế chuỗi hô hấp ty thể ở gan, dẫn đến kích hoạt enzyme AMPK (adenosin monophosphate protein kinase), từ đó tạo ra một số thay đổi trong quá trình chuyển hoá ở cơ, tim, gan như kích thích co bóp cơ, oxy hoá acid béo, ức chế sản xuất glucose, cholesterol, triglyceride,… .Điều này không chỉ mang lại hiệu quả trong ức chế sản xuất glucose (giảm đường huyết), mà còn có lợi ích giảm cholesterol, LDL-C, triglyceride, và là cơ chế ban đầu mở ra các chỉ định khác đang được nghiên cứu của Metformin.

Các tác dụng đặc biệt khác

Ức chế lão hoá

Tác dụng chống lão hoá của Metformin được mô tả tương tự như lợi ích của phương pháp hạn chế calorie (calorie restriction) – phương pháp được ghi nhận là tốt nhất trong việc làm chậm và đảo ngược các dấu hiệu sinh học (biomark) liên quan đến quá trình lão hoá của con người nhờ vào việc kích hoạt adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK).

Cuối năm 2015, FDA đã phê duyệt thử nghiệm nghiên cứu đầu tiên trên người về hiệu quả làm chậm quá tình lão hoá và ngăn chặn một số bệnh thoái hoá của Metformin ở liều 1000 – 2550 mg.

Giảm nguy cơ sa sút trí tuệ (dementia), đột quỵ (stoke) và ung thư

Một vài nghiên cứu cho thấy tỷ lệ những người mắc bệnh đái tháo đường sử dụng Metformin bị sa sút trí tuệ và độ quỵ thấp hơn so với những người không dùng Metformin.

Metformin cũng được ghi nhận trong một số nghiên cứu có khả năng làm giảm nguy cơ ung thư vú (breast cancer), ung thư ruột kết (colon cancer), ung thư tuyến tiền liệt (prostate cancer) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Cơ chế:

Trực tiếp (không phụ thuộc insulin): tác động đến AMPK và mTOR, ức chế tăng sinh tế bào ung thư.
Gián tiếp (phụ thuộc insulin): cũng tác động đến AMPK, dẫn đến giảm nồng độ insulin trong máu, giảm khả năng tạo khối u ác tính và tăng sinh tế bào ung thư.

Tuy nhiên, các tác dụng đang nghiên cứu này của metformin phần lớn được khảo sát trên bệnh nhân tiền đái tháo đường hoặc đã mắc bệnh đái tháo đường nên còn hạn chế về dữ liệu trên những đối tượng khác.

Doanh thu khổng lồ của Glucophage

Từ khi ra mắt ở các thị trường Hoa Kỳ và châu Âu, doanh thu của Glucophage của Bristol-Myers Squibb (BMS) được đánh giá có sự tăng trưởng nhanh và trở thành thuốc có tác dụng hạ đường huyết bán chạy nhất ở Hoa Kỳ.

Điển hình là vào năm 1999, Glucophage được thống kê tăng 53% doanh thu so với năm trước đó (1998), đạt mức 1.3 tỷ dollars và lọt vào top 30 loại thuốc bán chạy nhất thị trường dược phẩm Hoa Kỳ. Trong top 30 này, chỉ có Novolin (insulin) của Novo Nordisk là thuốc có tác dụng hạ đường huyết có doanh thu cao hơn Glucophage (1.6 tỷ dollars). Khoảng thời gian này được xem là thời gian thành công của Glucophage tại Hoa Kỳ khi Glucophage chỉ phải đổi mặt với “1 đối thủ cạnh tranh không nặng ký” là Rezulin (troglitazone) – doanh thu chỉ bằng một nửa của Glucophage (600 triệu dollars) và sớm bị thu hồi vào năm 2000 do gây độc cho gan.

Tuy nhiên, BMS vẫn phải đối mặt với khả năng sụt giảm doanh thu sau khi Glucophage hết hạn bằng sáng chế vào tháng 9/2000, mặc dù đã có khoảng thời gian kéo dài thêm 6 tháng (từ tháng 03/2000). Để giải quyết vấn đề này, BMS đưa ra thị trường 02 công thức mới là Glucophage XR và Glucovance, tuy nhiên Glucophage vẫn lọt khỏi top 30 thuốc bán chạy nhất thị trường Hoa Kỳ sau khi hết hạn bằng sáng chế.

Glucophage XR là chế phẩm dạng phóng thích kéo dài (Extended-release) đầu tiên của Metformin được chấp nhận vào năm 2000, giúp giảm số lần sử dụng trong ngày, từ đó giúp bệnh nhân tăng sự tuân thủ khi sử dụng thuốc. Đồng thời, Glucophage XR được ghi nhận làm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hoá của bệnh nhân so với Glucophage thông thường. Glucophage XR dù có giá rẻ hơn Glucophage nhưng vẫn đắt gấp đôi so với các thuốc generics trên thị trường thời điểm lúc bấy giờ.
Glucovance là dạng phối hợp giữa glucophage và sulphonylurea glyburide, đây được đánh giá là thuốc điều trị đái tháo đường đầu tay an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Dù đẩy mạnh nhiều chiến dịch marketing nhưng BMS vẫn thất bại trong việc chuyển các bệnh nhân đang sử dụng Glucophage sang việc điều trị tiếp tục với Glucophage XR hay Glucovance. Chưa kể việc nhiều bác sĩ cho rằng 2 loại thuốc mời này không thực sự tốt hơn hẳn so với Glucophage. Do đó, vào quý I 2009, Glucophage XR và Glucovance chỉ mang lại lần lượt 14 triệu và 24 triệu dollars cho BMS.

Các dạng phối hợp:

Việc phối hợp thuốc ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 tương đối phổ biến do sử dụng một loại thuốc không đảm bảo hiệu quả giảm đường huyết khi lượng insulin nội sinh giảm theo thời gian, đồng thời đem lại lợi ích về tuân thủ sử dụng thuốc của bệnh nhân.

Metformin + Thiazolidinedione (TZD) : Dạng phối hợp làm tăng sự nhạy cảm của tế bào với insulin, không kèm nguy cơ hạ đường huyết. Biệt dược: ActoPlus Met / ActoPlus Met XR (pioglitazone + metformin hoặc metformin extended release)
Metformin + SU/ Glinide: Metformin làm tăng tác dụng kích thích tiết insulin của các chất SU/ Glinide, tăng nguy cơ hạ đường huyết. Biệt dược: Glucovance (glyburide + metformin), Metaglip (glipizide + metformin)
Metformin + Chất ức chế a-glucosidase: Dạng phối hợp làm tăng tác dụng ức chế hấp thu glucose tại ruột.
Metformin + GLP-1 hoặc DPP-4 : Dạng phối hợp có tác dụng hiệp đồng trong việc tăng bài tiết hormon GLP-1 hoặc tăng ức chế DPP-4, dẫn đến giảm glucose trong máu hiệu quả hơn so với đơn trị liệu. Biệt dược: Janumet / Janumet XR (sitagliptin + metformin hoặc metformin extended release), Kombiglyze XR (saxagliptin + metformin extended release)
Tháng 1/2020, FDA lần đầu tiên chấp thuận thuốc chứa đồng thời 3 hoạt chất Trijardy XR cho điều trị tiểu đường type 2. Thuốc này chứa empagliflozin, linagliptin và metformin hydrochloride extended release, đây là sản phẩm kết hợp giữa Boehringer Ingelheim và Eli Lilly.

Tạp chất NDMA đối với metformin

NDMA (N-Nitrosodimethylamine), một loại chất gây ung thư nhóm 2A (có bằng chứng gây ung thư trên động vật), được phát hiện lần đầu vào tháng 7/2018 trong thuốc huyết áp Valsartan của công ty Novartis và sau đó là trong nhiều loại thuốc khác (Irbesartan, Losartan, Ranitidin,…), trong đó có Metformin. Trước việc phát hiện tạp chất gây ung thư trong các thuốc điều trị cho các bệnh mạn tính (huyết áp, đái tháo đường,…), FDA quyết định thu hồi các lô thuốc có chứa NDMA do e ngại nguy cơ tích luỹ, đồng thời đặt ra mức giới hạn NDMA (acceptable intake limit) là 0.096 µg/ mỗi ngày. Tuy nhiên vẫn không tránh được sự hoang mang cho người sử dụng khi các kết quả kiểm nghiệm lượng NDMA trong dược phẩm có sự chênh lệch nhiều (10 lần) giữa các cơ sở kiểm nghiệm tư nhân (private labs) và các cơ sở kiểm nghiệm khác.

Nguyên nhân sinh ra tạp chất NDMA ở Metformin vẫn chưa được khẳng định rõ ràng là do tìm thấy trong quá trình tổng hợp (như Valsartan) hay do sự biến đổi theo thời gian của hoạt chất (hư Ranitidin), bên cạnh đó các nghiên cứu cũng không loại trừ khả năng NDMA có thể sinh ra từ bao bì cấp 1 của thuốc.

Tại Việt Nam, trước những thông tin thu hồi của các lô thuốc Metformin đã gây ra không ít những hoang mang và lo lắng cho người sử dụng, Cục Quản lý Dược và Bộ Y tế đã ra văn bản yêu cầu các nhà sản xuất, nhập khẩu phải đảm bảo về an toàn và chất lượng của các dược phẩm có chứa Metformin.

Đối với nguyên liệu : Lượng NDMA không được tăng lên trong quá trình sản xuất, bảo quản hoặc phân phối.
Đối với thành phẩm thuốc : NDMA < 0.32/1,000,000 (không cao hơn 0.32 phần triệu) (theo tiêu chuẩn ICH)

Cho đến nay, các công ty khác nhau đã thu hồi tự nguyện đối với các lô thuốc metformin (bao gồm metformin, metformin XR 500 mg, 750 mg, 1000 mg và ER metformin liquid formulation) khi phát hiện hàm lượng NDMA vượt mức cho phép. Danh sách các thuốc metformin bị thu hồi có thể tham khảo tại đây.

Nguồn tham khảo: