Tổng Quan Về Nghiên Cứu Tương Kỵ

1. Định nghĩa nghiên cứu tương kỵ

Nghiên cứu tương kỵ hoạt chất – tá dược là một trong những thử nghiệm quan trọng trong giai đoạn nghiên cứu tiền công thức.

2. Một số phản ứng tương kỵ 

Dược chất có thể tham gia một số phản ứng hóa học với tá dược như Maillard, thủy phân chức ester, mở vòng, tạo muối, oxy hóa, tạo phức hay biến tính .

Các phản ứng hóa học và tương tác vật lý có thể ảnh hưởng độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc.

• Phản ứng thuỷ phân:

Một số tá dược có tính hút ẩm hay có hàm lượng ẩm cao có thể gây ra các phản ứng thuỷ phân dược chất. Đối với hàm lượng ẩm trong tá dược, ẩm hoạt động (wate activity) là thành phần chính gây ra phản ứng thuỷ phân.

Một số yếu tố thúc đẩy quá trình thuỷ phân như nhiệt độ cao và điều kiện pH vi môi trường trong viên. 

• Phản ứng oxy hoá:

Một số tá dược có chứa tạp peroxide từ quá trình tổng hợp như silicon dioxide, povidone, crospovidone, PEG có thể gây ra phản ứng oxy hoá dược chất.

• Phản ứng Maillard:

Thường xảy ra giữa đường khử như lactose, dextrose và các dược chất chứa nhóm amine.

Phản ứng tạo ra các sản phẩm có màu vàng nâu, làm thay đổi cảm quan hay giảm hàm lượng hoạt chất.

3. Phương pháp nghiên cứu tương kỵ

• Sử dụng thuật toán máy tính:

Dựa trên cơ sở dữ liệu, phân tích cấu trúc hóa học của hoạt chất và tá dược để dự đoán khả năng tương kỵ tiềm ẩn mà không cần thực nghiệm.

Phương pháp giúp phân tích nhanh chóng, tiết kiệm nguyên vật liệu nhưng có nhiều rủi ro do không sát thực tế. 

• Phương pháp đẳng nhiệt (IST):

Mẫu nghiên cứu thường là hỗn hợp 1 tá dược và dược chất, được đựng trong các vial (có thể là mở nắp để đánh giá tác động của độ ẩm hoặc đóng nắp), lưu trong các điều kiện nhiệt độ cao như 40oC/75% (RH); 50oC/75% (RH); 60oC/75% (RH).

Tỉ lệ hoạt chất/ tá dược có thể là 1:1, 1:3, 1:5 hay 1:10 tuỳ thuộc vào hàm lượng tá dược trong công thức. Tuy nhiên, cần đảm bảo trộn đều hoạt chất và tá dược trong mỗi vial (có thể vortex các vial trước khi lưu).

Một số thử nghiệm khác bằng phương pháp n – 1, trong đó, mẫu lưu sẽ bao gồm hoạt chất và tất cả các tá dược còn lại (trừ tá dược cần nghiên cứu).

Trong một số trường hợp, mẫu lưu có thể dập thành viên để tăng tiếp xúc giữa dược chất và tá dược.

• Phương pháp DSC:

Phương pháp giúp sàng lọc nhanh các tá dược không tương thích dựa trên sự ảnh hưởng của nhiệt độ.

Nhược điểm của phương pháp:  mẫu thử tiếp xúc với nhiệt độ cao mà điều kiện thường không gặp phải (lên đến 300 oC).

Tuy nhiên, một số tá dược có thể không tương thích với dược chất nhưng không gây bất lợi cho độ ổn định của sản phẩm. Vì vậy, nên sử dụng đồng thời cả DSC và IST để lựa chọn tá dược phù hợp và hiệu quả.

• Các phương pháp khác:

Ngoài ra, phương pháp đo nhiệt lượng vi mô và các kỹ thuật kính hiển vi giai đoạn nóng và kính hiển vi điện tử quét cũng được sử dụng để xác định tính tương kỵ.