Metformin – từ hoạt chất bị cấm sử dụng tới thuốc trị tiểu đường bán chạy nhất. (Phần 1)

Từ lâu metformin đã trở thành liệu pháp điều trị hiệu quả cho các bệnh nhận bị tiểu đường type 2. Tuy nhiên câu chuyện đằng sau từ lịch sử phát hiện của hoạt chất này cho tới nguy cơ bị cấm sử dụng trên toàn thế giới vẫn còn ẩn chứa nhiều điều thú vị. SEN Pharma xin mời các quý độc giả cùng tìm hiểu về hoạt chất rất phổ biến này thông qua bài viết được SEN Pharma tổng hợp dưới đây:

Lịch sử phát hiện của metformin và nhóm guanidine

Metformin được phát triển từ cây Galega officinalis, hay còn gọi là cây Lilac (trong tiếng Tây Ban Nha) hoặc Tử Đinh Hương Pháp, là một loại cây thảo dược lâu đời của châu Âu từ thời Trung cổ.

Dựa vào các nghiên cứu hoá học từ những năm 1800s, Galega officinalis có các hợp chất chứa galegine, là một alkaloid mang cấu trúc guanidine có tác dụng làm giảm glucose trong máu động vật.

Ban đầu, vào những năm 1920, các dẫn xuất của guanidine là mono-guanidine, diguanidine và biguanide được tổng hợp và chứng minh có tác dụng làm giảm đường huyết ở động vật, nhưng do độc tính cao nên các dẫn xuất của guanidine không được áp dụng trong lâm sàng và dần bị lãng quên.

Cho đến tận năm 1940, nhóm biguanide (bao gồm cả metformin) mới bắt đầu được sử dụng với chỉ định điều trị bệnh sốt rét và bệnh cúm, và được phát hiện làm giảm đường huyết của các bệnh nhân cúm, từ đó mở ra các nghiên cứu tiếp theo của bác sĩ Jean Sterne và các nhà khoa học về công dụng hạ đường huyết của nhóm này.

Trong những năm 1956 – 1958, phenformin, buformin và metformin lần lượt được ra mắt với tác dụng hạ đường huyết. Tuy nhiên, do hoạt lực yếu hơn nên metformin không được sử dụng rộng rãi như phenformin và buformin.

Diagram Description automatically generated

Sự cố của phenformin và ảnh hưởng

Năm 1957, Phenformin được công bố có tác dụng làm giảm glucose huyết. So sánh với các dẫn xuất khác được phát hiện vào những năm tiếp theo như Buformin hay Metformin, hiệu quả hạ đường huyết của Phenformin vượt trội hơn so với các hợp chất khác nên rất được ưa chuộng vào thời điểm đó, đặc biệt ở Hoa Kỳ, Phenformin gần như thay thế Sulfonylurea (SU).

Tuy nhiên, vào năm 1963, các báo cáo ADR của Phenformin bắt đầu ghi nhận các tình trạng nhiễm toan lactic, kéo theo nhiều nghi vấn và tranh cãi về nhóm biguanide. Trong đó, nhiễm toan lactic là tình trạng nhiễm toan chuyển hoá do tích tụ nhiều acid lactic trong máu, gây ra giảm sức co bóp cơ tim, loạn nhịp tim, tăng kali máu, rối loạn chức năng chuyển hoá ở các cơ quan khác gây suy gan, suy thận, suy hô hấp,… và có thể dẫn đến tử vong.

Diagram Description automatically generated

Từ năm 1971, vì các bằng chứng nhiễm toan lactic nặng xảy ra ngay cả khi sử dụng ở liều điều trị, Phenformin liên tiếp bị loại bỏ khỏi các chương trình nghiên cứu, bị thu hồi và cấm sử dụng ở nhiều quốc gia như Hoa Kỳ (1978), Canada, 15 nước Châu Âu, 6 nước Châu Á,…

Phenformin được báo cáo gây đột biến gene CYP2D6 ở 9% người dân thuộc chủng tộc Europids, mã hoá enzyme CYP2D6 gây ra không chuyển hoá và tích tụ phenformin, dẫn đến nhiễm toan lactic. Mặc dù ADR nhiễm toan lactic xuất hiện ở tất cả các chất của nhóm biguanide, Phenformin được cho là chất gây nhiễm toan lactic nghiêm trọng với tần suất xảy ra cao nhất (trong các biguanide) và cao hơn 10 – 20 lần so với Metformin.

Sự cố của Phenformin được xem là một điểm đen đối với nhóm biguanide. Bằng chứng là sau đó, Buformin cũng bị rút số đăng ký và ngừng sử dụng ở nhiều nước, Metformin phải đối mặt với các nghi ngờ liên quan đến nhiễm toan lactic và bị lãng quên trong nhiều năm.

Graphical user interface, text, email Description automatically generated

Sau 25 năm, 2 biguanide là phenformin và buformin bị rút khỏi thị trường, Metformin mới được tin cậy và chấp nhận ở Châu Âu và Hoa Kỳ vào năm 1995, sau khi đã chứng minh khả năng hạ đường huyết thứ phát ở người lớn đồng thời không gây tăng cân và có lợi ích tim mạch lâu dài.

Bước ngoặc khiến FDA chấp thuận metformin

Năm 1986, sau 15 năm bị ảnh hưởng bởi tai tiếng của Phenformin, Metformin được mở ra những cơ hội mới nhờ vào Lipha Pharmaceuticals, một nhóm nghiên cứu của TS. Bs. Gerard Daniel và các cộng sự. Nhóm Lipha đã phối hợp với FDA để xây dựng các thử nghiệm lâm sàng độc lập, đưa ra những bằng chứng và dữ liệu lâm sàng của Metformin, giải quyết các vấn đề còn do dự của FDA đối với tính an toàn của thuốc. Kết quả là Metformin được FDA phê duyệt vào ngày 29.12.1994 với chỉ định điều trị Đái tháo đường Type 2 ở người trưởng thành.

Bên cạnh đó, Bristol Myers Squibb mua lại quyền Marketing của Metformin ở Hoa Kỳ và xây dựng một chương trình lần đầu có – giới thiệu tính an toàn của thuốc, nhấn mạnh vào sự khác biệt trong cơ chế của Metformin so với SU và những điều cần lưu ý đối với bệnh nhân có bệnh lý suy thận và tình trạng giảm oxy máu. Nhờ đó mà Metformin nhận được sự công nhận của giới chuyên môn về hiệu quả lâm sàng, số lượng Metformin được kê đơn và các thử nghiệm cải tiến công thức ngày càng tăng. Năm 2000, công thức thuốc dạng giải phóng kéo dài của Metformin (Metformin XR) được phê duyệt nhằm giảm các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá của Metformin.

Nhờ vào các lợi ích về kinh tế, không gây tăng cân, nguy cơ hạ đường huyết quá mức thấp và lợi ích lâu dài trong việc giảm các biến cố tim mạch (được chứng minh bởi các nghiên cứu hồi cứu dài hạn của UKPDS (The United Kindom Prospective Diabetes Study), Metformin có được các cột mốc thành công:

Năm 2002 : Là thuốc điều trị Đái tháo đường Type 2 đường uống được kê đơn nhiều nhất trên thế giới.
Năm 2005 : Tổ chức Đái tháo đường Thế giới (International Diabetes Foundation) khuyến cáo Metformin là thuốc điều tị đầu tay cho Đái tháo đường Type 2.
Năm 2008: American Diabetes Association (ADA) và European Association of the Study of Diabetes (EASD) đưa Metformin cùng biện pháp thay đổi lối sống trở thành liệu pháp đầu tay trong hướng dẫn điều trị Đái tháo đường Type 2 ở Hoa Kỳ.
Năm 2011: Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization, WHO) bổ sung Metformin vào danh mục các thuốc thiết yếu.

Nguồn tham khảo: