Empagliflozin là thuốc ức chế SGLT2 đang được sử dụng trong điều trị tiểu đường type 2 với tên thương mại Jardiance^®. Bên cạnh công dụng kiểm soát đường huyết, empagliflozin đã được chứng minh có hiệu quả đối với bệnh nhân suy tim và suy thận mãn tính, mở ra một tương lai đầy hứa hẹn đối với các nhà sản xuất thuốc generic khi thời hạn bảo hộ độc quyền của Jardiance^®kết thúc.

Bài viết về hoạt chất empagliflozin và thuốc gốc Jardiance^® do SEN Pharma tổng hợp sẽ cung cấp các thông tin hết sức thú vị về:

Lịch sử ra đời và cơ chế chung của nhóm ức chế SGLT2
Quá trình nghiên cứu và phát triển, và những ưu điểm của empagliflozin
Doanh thu của thuốc gốc Jardiance^® kể từ khi ra mắt
Các patent liên quan hỗ trợ cho công việc nghiên cứu thuốc generic.

SEN Pharma tự hào là đối tác của Unipharm, nhà phân phối nguyên liệu hàng đầu tại Trung Quốc hiện đang sở hữu nguồn nguyên liệu empagliflozin chất lượng, đầy đủ tài liệu và giá thành hợp lý. Liên kết chặt chẽ với hơn 100 nhà máy sản xuất nguyên liệu tại Trung Quốc và phần phối hơn 700 APIs, Unipharm sẽ là lựa chọn phù hợp để tìm kiếm nguồn nguyên liệu cho các nhà máy sản xuất Dược phẩm tại Việt Nam không chỉ đối với empagliflozin và còn nhiều hoạt chất tiềm năng khác.

Lịch sử ra đời và cơ chế chung của nhóm ức chế SGLT2

Lịch sử ra đời

Hoạt chất đầu tiên của nhóm ức chế SGLT2 là phlorizin được tìm thấy vào năm 1835 bởi nhà hoá học người Pháp tên C.Petersen, bằng cách chiết tách từ phần vỏ rễ của một số loại cây trái cây như lê và táo. Tuy nhiên, ban đầu phlorizin được ứng dụng trong điều trị sốt rét (malaria). Mãi đến năm 1886, hiệu quả giảm glucose trong máu của phlorizin mới được phát hiện bới giáo sư ngành Dược người Đức tên Von Mering. [1]

Tuy nhiên, do kém hấp thu ở đường tiêu hoá nên phlorizin dần bị thay thế bởi các hoạt chất tổng hợp sau này như canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin. Trong đó, empagliflozin cho hiệu lực, thời gian bán thải kéo dài và sinh khả dụng tốt hơn nhiều so với hoạt chất phlorizin [1].

Cơ chế chung và lợi ích của nhóm ức chế SGLT2

Trong suốt phần đầu của thế kỉ 20, hầu hết đều tin rằng các phân tử đường sau khi được lọc ở cầu thận sẽ được tái hấp thu hoàn toàn bởi tiểu quản thận. Tuy nhiên, đến những năm 1960, các nhà khoa học dần phát hiện ra việc tái hấp thu này cần sự vận chuyển chủ động bởi các kênh đồng vận chuyển natri-glucose (SLGTs) ở tế bào ống thận [1], [2]. Trong đó, kênh vận chuyển SGLT2 tái hấp thu lên tới 90% lượng đường được thải trừ qua đường niệu.

Kể từ năm 1995, với sự hiểu biết rõ hơn về hoạt động của các kênh vận chuyển SGLTs trong cơ thể, các hãng dược lớn bắt đầu chạy đua nghiên cứu các hoạt chất ức chế chọn lọc SGLT2 tiềm năng. Năm 2013 đánh dấu sự ra đời của thuốc đầu tiên trong nhóm ức chế SGLT2 là Invokana^® (canagliflozin) của hãng dược Janssen [3]. Trong năm 2014, lần lượt Farxiga^® (dapagliflozin) và Jardiance^® (empagliflozin) được ra mắt [4], [5].

Bên cạnh chức năng chính là kiểm soát đường huyết, các thuốc ức chế SGLT2 còn có tác dụng giảm cân và kiểm soát huyết áp. Đây còn là lựa chọn tối ưu để phối hợp với metformin trong trường hợp chưa kiểm soát tốt đường huyết kèm tăng cân và huyết áp cao. [2]

Nhóm ức chế SGLT2 còn được chứng minh là có khả năng giảm biến cố và tử vong tim mạch ở người tiểu đường type 2. Ngoài ra, lợi ích trên tim còn được phát hiện ở bệnh nhân suy tim không bị tiểu đường. Các bằng chứng khoa học đã thay đổi hướng dẫn điều trị suy tim trên toàn thế giới khi 1 thuốc tiểu đường được đưa lên ngang hàng với các thuốc điều trị suy tim truyền thống. [2], [6]

Quá trình nghiên cứu và phát triển, và những ưu điểm của empagliflozin

Quá trình nghiên cứu và phát triển của thuốc gốc Jardiance^®

Ngày 11 tháng 1 năm 2011, Boehringer Ingelheium và Eli Lilly tuyên bố đang trong giai đoạn cuối cùng để nghiên cứu và phát triển 1 danh mục thuốc trị tiểu đường, bao gồm 2 hoạt chất tiềm năng lúc bấy giờ là linagliptin và BI10773 – sau này được đặt tên là empagliflozin [7]. Kết quả lâm sàng của empagliflozin đem lại hiệu quả ấn tượng khi giúp giảm chỉ số HbA1c khoảng 0,62% đối với liều 10mg và 0,66% đối với liều 25mg [8].

Dù vậy, thuốc ức chế SGLT2 đầu tiên được chấp thuận bởi FDA lại thuộc về Invokana^® (canagliflozin) của Jassen vào ngày 2 tháng 4 năm 2013, khi quá trình ra mắt của Jardiance gặp khó khăn vì FDA từ chối cấp phép các sản phẩm mới của Eli Lilly cho tới khi hãng này khắc phục các vấn đề còn tồn đọng ở cơ sở sản xuất. [7]

Ngày 1/8/2014, Jardiance^® chính thức được chấp thuận bởi FDA sau khi thuốc này được cấp phép ở Châu Âu bởi EMA vào ngày 23/5/2014.

Ngày 2/12/2016, FDA công nhận thêm 1 chỉ định mới của Jardiance^® là giảm nguy cơ tử vong do tim mạch ở các bệnh nhân bị tiểu đường. Đây là thuốc tiểu đường đầu tiên được công nhận chỉ định này.

Ngày 24/2/2022, FDA chính thức công nhận hiệu quả của Jardiance^® trong việc giảm nguy cơ tử vong và nhập viên do suy tim ở các bệnh nhân bị suy tim.

Bên cạnh dạng đơn chất, Boehringer Ingelheium và Eli Lilly còn kết hợp empagliflozin với các hoạt chất điều trị tiểu đường khác như linagliptin (biệt dược Glyxambi^® – ra mắt 30/1/2015) và metformin (biệt dược Synjardy^® và Synjardy^® XR – ra mắt 26/8/2015) [9], [10].

Những ưu điểm của empagliflozin

So với các hoạt chất cùng nhóm, empagliflozin cho khả năng ức chế SGLT2 mạnh mẽ nhất, ức chế chọn lọc SGLT2 gấp 2500 lần so với SGLT1 – kênh vận chuyển tái hấp thu 10% lượng đường được thải trừ. [8]

Gần đây nhất vào tháng 11/2022, các nghiên cứu phát hiện empagliflozin giúp giảm tiến triển của suy thận mãn tính, cụ thể giúp giảm nguy cơ bệnh thận mạn và tử vong do tim mạch lên đến 28%. Kết quả này đến từ các thử nghiệm lâm sàng với sự tham gia của bệnh nhân bị tiểu đường và người không bị. Do đó, empagliflozin là hoạt chất tiếp theo sau dapagliflozin (biệt dược Farxiga^®) được công nhận hiệu quả trong điều trị suy thận mãn tính. [11]

Doanh thu của thuốc gốc Jardiance^® kể từ khi ra mắt

Kể từ khi ra mắt vào năm 2014, doanh thu của Jardiance^® tăng trưởng mạnh mẽ theo từng năm trên toàn cầu. Đặc biệt trong giai đoạn 2020 cho đến nay, khi Jardiance^® và các thuốc ức chế SGLT2 khác được hưởng lợi từ đại dịch COVID 19, vì các bệnh nhân tiểu đường là đối tượng có hệ miễn dịch suy yếu và dễ bị tổn thương bởi COVID 19 [12].

Năm 2021 ghi nhận doanh thu của Jardiance^® lần đầu tiên cán mốc 6 tỷ $, chiếm đến 56,2% doanh thu của thị trường thuốc ức chế SGLT2 trên toàn cầu. [7], [12]

Doanh thu của Jardiance^® được dự đoán sẽ còn tăng trong những năm tới nhờ những hiệu quả trong điều trị suy tim và suy thận mãn tính. Do đó, Jardiance^® đang cạnh tranh không chỉ với các thuốc ức chế SGLT2 khác như Farxiga^® (dapagliflozin) mà còn các thuốc chuyên biệt cho điều trị suy tim như Verquvo^® (vericiguat) [12].

Giá bán lẻ hiện nay của Jardiance^® tại thị trường Việt Nam là 26,333 VNĐ (25mg) và 23,072 VNĐ (10mg) [13].

Những lưu ý khi nghiên cứu thuốc generic empagliflozin

Hiện nay, Boehringer Ingelheium và Eli Lilly đang cùng sở hữu nhiều patent liên quan đến hoạt chất và công thức thuốc gốc Jardiance^®, tiêu biểu bao gồm:

Patent hoạt chất: US7713938B2 (ngày hết hạn 15/04/2027 [14])
Patent hoạt chất: US 7579449B2 ( ngày hết hạn 01/08/2028 [14])
Patent bào chế: WO2010092126A1

Bạn đọc có thể tham khảo thông tin của Jardiance^® về thành phần, tỷ lệ nguyên liệu trong công thức, quy trình sản xuất ở chuyên mục Thư viện – Thuốc gốc trên website của SEN Pharma tại đây.

Để chuẩn bị cho quá trình nghiên cứu công thức, theo dõi độ ổn định, sản xuất các lô pilot và nộp hồ sơ đăng kí thì các công ty sản xuất thuốc generic ở Việt Nam đã bắt đầu tìm kiếm nguồn nguyên liệu empagliflozin nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị trong nước ngay khi patent hoạt chất hết hiệu lực (khoảng giữa năm 2027). Ngoài ra, vấn đề về khoảng kích thước hạt phù hợp đối với nguyên liệu empagliflozin cũng đã được đề cập trong patent WO2010092126A1, vì ảnh hưởng không chỉ đến các giai đoạn của quá trình sản xuất (VD: bết dính) mà còn ảnh hưởng tới độ hòa tan và sinh khả dụng của thành phẩm [15]. Điều này là cực kì quan trọng đối với xu thế nghiên cứu và sản xuất thuốc tương đương sinh học tại Việt Nam hiện nay, đặc biệt là sau khi thông tư 07/2022/TT-BYT bắt đầu có hiện lực đầu tháng 11 vừa qua.