Viên nén chứa cấu trúc đa vi hạt: một giải pháp tiềm năng để phát triển

Hệ thống thuốc đa vi hạt (Multiple unit pellet system – MUPS) thường gặp trong một số sản phẩm nổi tiếng như Prevacid SoluTab, BelocZOK, AntraMUPs, Nexium, Losec MUPS…Bào chế viên nén chứa hệ MUPS (TMUPS) có các ưu điểm như tạo các dạng phóng thích kiểm soát (nhanh/chậm/kéo dài, bao tan trong ruột), che vị, tránh tương kỵ khi kết hợp các dược chất… Tuy nhiên, quá trình sản xuất TMUPS cần lưu ý như các yếu tố nhân vi hạt, tá dược, quy trình bào chế và giai đoạn dập viên.

Giới thiệu

TMUPS gồm nhiều vi hạt (pellet) được dập viên, sau đó vi hạt được giải phóng khi thuốc vào trong dạ dày. Pellet có hình dạng gần cầu, trơn chảy tốt, kích thước từ 0,5-2 mm, có thể mang các chức năng như phóng thích kéo dài, bao tan trong ruột, bao chống ẩm, bao tránh tương kỵ… Pellet gồm 2 loại là dạng bao vi hạt và dạng khung matrix.

Pellet dạng bao vi hạt: dược chất được tạo hạt để hình thành các nhân vi hạt (hình gần cầu) trước khi tiến hành bao các lớp polymer chức năng. Một phương pháp khác là dược chất được hoà tan/phân tán vào dung môi và bao phủ lên nhân vi hạt trơ và tiếp tục bao các lớp polymer chức năng. Việc đảm bảo khả năng phóng thích thuốc là một trong những thách thức lớn nhất khi sản xuất viên nén chứa hệ MUPS, đặc biệt đối với các vi hạt bao chức năng. Lớp bao chức năng có thể bị vỡ, mất tính nguyên vẹn do quá trình dập viên. Điều này có thể ảnh hưởng đến độ ổn định và hiệu quả điều trị của thuốc.
Pellet dạng khung matrix: dược chất được tạo hạt bằng các phương pháp như ép đùn, phun sấy… để tạo thành các vi hạt có kích thước mong muốn.

Các sản phẩm trên thị trường

Các sản phẩm nổi bật trên thị trường như Prevacid SoluTab, BelocZOK, AntraMUPs, Nexium, Losec MUPS…

Ưu điểm

Tạo các dạng phóng thích kiểm soát (nhanh/chậm/kéo dài, bao tan trong ruột).
Giảm độc tính hay tác dụng phụ.
Che vị hiệu quả.
Tăng độ ổn định
Tránh tương kỵ giữa các API khi kết hợp.

Nhược điểm và thách thức

Quy trình sản xuất pellet kéo dài.
Nguy cơ vỡ lớp bao pellet trong quá trình dập viên (gây ra sự rò rỉ trong phóng thích dược chất, ảnh hưởng đến khả năng che vị hay tính ổn định của dạng bào chế).
Thiết bị chuyên biệt (máy bao hạt pellet, máy ép đùn…)

Các yếu tố khi xây dựng công thức TMUPS:

Nhân vi hạt

Nhân vi hạt đóng vai trò quan trọng trong khả năng chịu nén, biến dạng và có ảnh hưởng đến phóng thích hoạt chất từ vi hạt. Nhân vi hạt càng cứng thì mức độ biến dạng vi hạt càng nhỏ. Điều này giúp bao vệ sự toàn vẹn của lớp bao chức năng (đối với vi hạt bao chức năng) và cấu trúc của pellet (đối với vi hạt không bao phim). Nhân vi hạt từ MCC được sử dụng phổ biến trong sản xuất viên nén chứa MUPS.

Tuy nhiên, nhân vi hạt từ MCC chịu nén kém, cho viên có độ cứng thấp. Vì vậy, một số tá dược biến dạng vỡ khác như dicalcium phosphate hay lactose có thể được thêm vào nhân vi hạt nhằm tăng mức chịu nén của pellet và giảm tỉ lệ vỡ vi hạt. Tỉ lệ các tá dược trên và MCC thường là 4:1. Nhân vi hạt từ k-carrageenan được sử dụng thay thế cho các hoạt chất tương kỵ với MCC. Vi hạt có nhân k-carrageenan phóng thích hoạt chất ở ruột nhanh hơn so với nhân MCC. Nhân vi hạt có kích thước lớn thường dễ gây vỡ lớp bao phim do quá trình tách lớp với tá dược độn và chịu lực dập trực tiếp từ chày. Các nhân vi hạt có độ xốp cao và trung bình thường được sử dụng vì có thể tạo viên có độ cứng cao, rã nhanh với lực nén thấp. Như vậy, thành phần, kích thước và độ xốp của pellet là các yêu tố quan trọng khi xây dựng công thức.

Tá dược

Một số tá dược độn được trộn chung với vi hạt nhằm giảm tương tác của các vi hạt với nhau và giảm nguy cơ vỡ hạt. Tá dược được chọn nên có tính chịu nén tốt với lực nén thấp và rã tốt. Do tính biến dạng dẻo, MCC thường được sử dụng làm tá dược độn trong công thức. Tỉ lệ tá dược và pellets ảnh hưởng đến đặc tính của viên như độ mài mòn, thời gian rã, độ đồng đều hàm lượng và khả năng phóng thích hoạt chất. Khoảng 29% tá dược được thêm vào trong công thức viên chứa hệ MUPS.

Những tá dược có kích thước hạt nhỏ và tương đương với hạt pellet để đạt đồng đều hàm lượng và bảo vệ vi hạt. Tá dược có xu hướng “chèn” vào khoảng trống giữa các pellet, phân tán lực nén lên vi hạt, giảm nguy cơ vỡ vi hạt. Dicalcium phosphate biến dạng vỡ và tỉ lệ vi hạt trong viên lớn nên khi vỡ dễ gây vỡ lớp màng bao của vi hạt, trong khi Avicel và Cellactose ít ảnh hưởng lớp màng bao do hấp thụ lực nén lớn hơn do có độ xốp cao.

Quy trình bào chế

Các vi hạt thường được trộn trực tiếp hay xát hạt ướt với tá dược. So với quy trình trộn trực tiếp, xát hạt cho độ đồng đều tốt hơn, viên cứng và rã tốt hơn. Tuy nhiên, dung môi, tá dược dính và nhiệt độ sấy có thể ảnh hưởng đến đặc tính của vi hạt, đặc biệt các vi hạt bao chức năng. Vì vậy cần nghiên cứu, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng trên khi xây dựng công thức và quy trình.

Dập viên

Viên nén chứa MUPS có thể được sản xuất trên các máy dập viên thông dụng. Lực dập và hình dạng viên nên được lưu ý. Lực dập cao có thể gây vỡ vi hạt, trong khi lực dập thấp cho viên có độ cứng thấp, độ mài mòn cao. Hình dạng viên ảnh hưởng trực tiếp đến sự phân bố lực trong viên và sự nguyên vẹn của vi hạt trong quá trình dập. Chày khum thường ít ảnh hưởng đến vi hạt hơn so với chày phẳng. Tỉ lệ thể tích và diện tích bề mặt thấp làm giảm mức độ tiếp xúc giữa chày và vi hạt.