Tổng quan về tạp chất Nitrosamin trong ngành dược

Trong những năm gần đây, tạp nitrosamin hay nitrosoamin, một chất gây đột biến gen và có nguy cơ gây ung thư ở người, đang trở thành một trong những mối quan tâm lớn của các nhà sản xuất dược phẩm và được cảnh báo bởi nhiều cơ quan quản lý dược trên toàn thế giới. Một số nhóm thuốc như thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARBs), thuốc ức chế thụ thể H2 như ranitidine hay metformin đã phát hiện tạp nitrosamin trong thành phẩm.

Trong bài viết dưới đây, hãy cùng SEN Pharma tìm hiểu một số vấn đề liên quan đến tạp Nitrosamin:

Cấu trúc hoá học của các hoạt chất chứa nitrosamin và các nhóm tạp của nitrosamin

Tạp nitrosamin là nhóm nhiều tạp khác nhau. Trong đó:

• Tạp đầu tiên được phát hiện trên sản phẩm valsartan là N-nitrosodimethylamine (NDMA). NDMA gây ung thư trên nhiều loài động vật và được dự đoán gây ung thư trên người. Từ nhiều cuộc nghiên cứu và điều tra, EMA và FDA đã ra quyết định thu hồi các sản phẩm có chứa valsartan ở các nước châu Âu và Mỹ.
• Tạp N-nitrosodiethylamin (NDEA) là tạp có nguy cơ gây ung thư thứ 2 được phát hiện trên valsartan và N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid (NMBA) trong losartan.

Các tạp kể trên được cho là xuất hiện trong quá trình tổng hợp hoạt chất nhóm sartan, cụ thể là quá trình tạo thành nhóm tetrazole. Khác với các nhóm sartan, mức tạp NDMA trong các sản phẩm ranitidine tăng trong quá hình lưu hành, đặc biệt ở nhiệt độ cao. Trong trường hợp của metformin, tạp NDMA chỉ phát hiện trong thành phẩm (không phát hiện trong hoạt chất). Việc hiểu rõ những nguyên nhân sinh tạp nitrosamine là vô cùng quan trọng trong quá trình kiểm soát tạp nitrosamine trong dược phẩm.

Cơ chế hình thành tạp nitrosamin

Các chất chứa nhóm amine bậc 2, bậc 3 và các dẫn xuất amine khác như cyanamide, guanidines, amidines,.. được xem là tiền chất của tạp nitrosamine. Tạp nitrosamine hình thành do quá trình nitro hóa các hoạt chất trên với nitrous acid (HNO2) và nitrite (NO2-) dưới môi trường acid.

Nhóm ức chế thụ thể Angiotensin II (nhóm sartans-ARBs)
Tổng hợp vòng tetrazole trong cấu trúc của các hoạt chất thuốc nhóm sartan được cho là nguyên nhân chính hình thành tạp nitrosamin. Nhóm biphenyl nitrile có thể dễ dàng chuyển thành nhóm biphenyl tetrazole thông qua phản ứng cộng với các azide. Do độc tính và khả năng gây cháy nổ, các azide không phản ứng thường được loại bỏ bằng nitrite dưới điều kiện aicd, phản ứng sinh khí nitrogen và NO. Một số vệt dialkylamine trong các bước tổng hợp trước đó có thể phản ứng với nitrite, sinh tạp nitrosamine. Nguồn dialkylamine trong quá trình hình thành tạp NDMA là dimethylamine. Trong khi đó, đối với tạp NDEA, nguồn dialkylamine là diethylamine. Cả 2 chất trên lần lượt đến từ DMF và triethylamin, dung môi và chất trung gian trong quá trình tổng hợp valsartan.

Ranitidine v Nizatidine
Không giống như nhóm ARBs, nguyên nhân hình thành tạp nitrosamine trong ranitidine vẫn chưa được hiểu rõ. Cơ chế hình thành NDMA trong ranitidine được cho là do phản ứng thế ái nhân của monochloramine (hóa chất khử trùng nước) với nhóm dimethylamine trong ranitidine, tạo thành sản phẩm trung gian hydrazine, sau đó bị oxy hóa thành NDMA. Tạp NDMA tăng trong thời gian lưu lão hóa của sản phẩm chứa Ranitidine. Nhiều nguyên cứu đưa ra rằng, quá trình phân hủy ranitidine được xem là nguyên nhân của tạp NDMA.

Một số phương pháp định lượng tạp nitrosamin