Thách thức trong xây dựng công thức chứa hoạt chất có hoạt lực cao (HPAPIs)

Theo thống kê, hơn 25% thuốc trên thị trường thế giới và các loại thuốc nổi bật trong ngành dược là các hoạt chất với hoạt lực cao (HPAPIs), phần lớn trong số này là thuốc điều trị ung thư.
Bên cạnh máy móc, thiết bị chuyên dụng và đội ngũ nhân viên được đào tạo chuyên nghiệp, các công ty dược phẩm muốn phát triển và sản xuất các sản phẩm chứa HPAPIs phải vượt qua nhiều thách thức trong quá trình bào chế, thông qua bài viết này SEN Pharma xin tổng hợp lại các vấn đề nổi bật mà các công ty phải đổi mặt:

Thiếu dữ liệu về độc tính

Quy tắc đầu tiên khi làm việc với HPAPIs là hiểu khả năng phơi nhiễm (OEL) để có các biện pháp kiểm soát kỹ thuật phù hợp, thiết bị bảo hộ cá nhân và các chương trình đào tạo vận hành kỹ lưỡng trước khi thiết lập các chính sách xử lý và ngăn chặn, điều này có thể khó khăn vì dữ liệu độc chất thường thiếu trong quá trình phát triển ban đầu.

Thông tin về độc tính và an toàn đối với các hợp chất hoặc nhóm hợp chất có cùng cơ chế tác động hoặc tương tự, được xem xét cùng với bất kỳ thông tin mới của HPAPIs để xác định OEL bằng cách sử dụng các ước tính. Điều này là rất cần thiết đối với các cơ sở sản xuất nhiều sản phẩm vì những thách thức trong việc ngăn ngừa sự lây nhiễm chéo của một sản phẩm với HPAPIs và sản phẩm khác, cũng như bảo vệ người lao động.

Độ hoà tan

HPAPIs thường có khả năng hòa tan và/hoặc tính thấm kém, do đó sinh khả dụng thường thấp hơn mong muốn. Hệ phân tán chất rắn vô định hình (ASD) có thể là phương pháp ưu tiên, ngoài ra trong quá trình sấy phun, khi bột được đưa vào thùng dung dịch phun và hòa tan trong dung môi phun mong muốn, khi dung dịch bay hơi, mặc dù API đã trở lại dạng bột nhưng nó đã được pha loãng bằng cách đưa vào một polyme hoặc tá dược khác, do đó hoạt lực của nó cũng được kiểm soát hơn.
Đối với HPAPI ở dạng lỏng, có thể được xử lý trong một hệ thống khép kín và sau đó được tạo thành lipid lỏng hoặc nhũ hóa, điều này khá có lợi cho việc xử lý HPAPIs vì API được hòa tan trong suốt quá trình và nguy cơ phơi nhiễm có thể được giảm thiểu một cách hiệu quả.

Microdosing

Việc phát triển các công thức ASD cần nhiều thời gian, nhưng các nhà sản xuất thuốc phải đối mặt với áp lực về mặt thời gian để tiến hành các nghiên cứu càng nhanh càng tốt. Một giải pháp để điều chế HPAPIs ở dạng bột trong giai đoạn đầu nghiên cứu đang được sử dụng ngày càng nhiều là Microdosing.

Microdosing là cân chính xác và cho bột trực tiếp vào viên nang hoặc chai đựng bằng các phương pháp hoặc thiết bị chuyên dụng khác nhau. Tùy thuộc vào tính chất vật lý của vật liệu, có thể đóng gói liều lượng API thấp nhất là 100 µg với phương sai trọng lượng tối thiểu. Nhập một lượng nhỏ HPAPI vào viên nang bằng cách sử dụng các biện pháp kiểm soát kỹ thuật chặt chẽ có thể là một giải pháp thay thế cho các cách tiếp cận công thức khác.

Công thức viên nang cho HPAPIs có thể là một cách để loại bỏ các vấn đề về tính nhất quán của hỗn hợp bột khi bào chế viên nén. Tuy nhiên, có một số hạn chế, như HPAPI phải đủ khả năng hòa tan. Ngoài ra, hỗn hợp hoạt chất và tá dược phải có tốc độ chảy phù hợp để quá trình đóng thuốc vào nang được chính xác. Các nghiên cứu in vitro cũng nên được thực hiện để đánh giá khả năng giải phóng thuốc và theo dõi khả năng xảy ra tương tác thuốc-viên nang.

Microdosing có thể giúp đẩy nhanh quá trình đưa thuốc vào trị liệu, tuy nhiên không phù hợp cho thiết kế liều điều trị kéo dài hoặc khi mở rộng quy mô thử nghiệm lâm sàng hoặc thương mại hoá.

Viên nang chứa thuốc dạng lỏng, viên nang cứng hoặc nang mềm là một cách tiếp cận khác, khi HPAPIs được hòa tan trước khi chiết rót làm giảm nguy cơ phơi nhiễm cho nhân viên nghiên cứu và người vận hành sản xuất.

Lợi ích bổ sung là nó giúp loại bỏ các vấn đề về tính đồng nhất liều lượng liên quan đến hỗn hợp bột khô và quá trình này có thể được tiến hành từ giai đoạn đầu ngay sang nâng kích thước lô lên quy mô thương mại, làm giảm rủi ro sản xuất. Tuy nhiên, điều này được quyết định bởi các đặc tính của dung dịch thuốc và sự tương thích của dung dịch thuốc với các thành phần của vỏ nang.

Dạng bào chế đường tiêm

Do yêu cầu thể tích được giới hạn trong công thức thuốc tiêm: từ 1 đến 2 mL đối với tiêm bắp/dưới da và 100 µL đối với tiêm trong da, HPAPIs với liều lượng thấp sẽ là ứng cử viên phù hợp. Trong đó, việc phát triển HPAPIs dưới dạng thuốc tiêm tác dụng kéo dài (LAI) cũng là 1 hướng được quan tâm. Ví dụ, khi làm việc với các API nguy cơ như một số tác nhân hóa trị liệu, có thể xảy ra tổn thương mô cục bộ thì đường tiêm là lựa chọn ưu tiên. Tuy nhiên, dạng thuốc tiêm sẽ phức tạp hơn do cần về độ vô trùng và dụng cụ đưa thuốc vào cơ thể.

Một số lưu ý quan trọng khi xây dựng công thức

Ngoài các yếu tố cơ bản như nồng độ API trong công thức, dạng vật lý của API, các tá dược và chất mang khác, khi xây dựng công thức với HPAPIs, sự an toàn của cả bệnh nhân và công nhân có liên quan được ưu tiên cao như nhau. Nhu cầu liên tục phát triển và cải tiến các quy trình, kiểm soát kỹ thuật và việc sử dụng thiết bị bảo vệ cá nhân để đảm bảo rằng HPAPI được xử lý một cách tối ưu ngày càng trở nên quan trọng hơn.

Nguồn tham khảo: