HIỆN TƯỢNG CROSS-LINKING TRONG NGHIÊN CỨU & SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG GELATIN

Giới thiệu

Viên nang cứng là một trong những dạng bào chế rắn phổ biến nhất hiện nay, vỏ nang thường được chế tạo từ các nghiên liệu khác nhau như gelatin, HPMC hay pullan.

Trong đó, vỏ nang gelatin là phổ biến nhất hiện nay do nhiều ưu điểm như giá thành rẻ, độ rã tốt, dễ sản xuất trong quy mô công nghiệp.

Một trong những nhược điểm chính của vỏ nang gelatin là hiện tượng cross-linking sau thời gian bảo quản.

Cross-linking là gì?

Hiện tượng cross-linking của gelatin là hiện tượng gelatin tạo các liên kết hoá học với chính nó hay các yếu tố bên ngoài khác.

Những liên kết này thường mạnh, không thuận nghịch, làm vỏ nang không rã hoàn toàn, hoạt chất tan chậm/không tan trong thử nghiệm độ hoà tan.

Những nguyên nhân gây ra cross-linking?

– Các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm cao, ánh sáng hay các phản ứng hoá học được xúc tác bởi tá dược hay hoạt chất.

– Glucose hay các đường aldose có thể gây ra cross-linking.

– Các nhóm chức aldehyde trong đường khử có thể phản ứng với các nhóm alpha amino acid tự do (thường là lysine, glycine), tạo thành các imine trung gian.

Thông qua phản ứng tái sắp xếp Amadori, các imine tạo thành đường ketose (aminoglycoside). Các aminoglycoside sau đó phản ứng với các amin khác thông qua nhóm chức carbonyl tạo thành các gelatin liên kết chéo.

Những tá dược/hoạt chất có chứa nhóm hay có các tạp chất chứa nhóm aldehyde, ketone, carbonyl, tạp chất có tính oxi hoá, ion kim loại hay gốc tự do đều có khả năng gây ra hiện tượng cho vỏ nang.

– Độ ẩm cao cũng có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hình thành hiện tượng nhanh hơn.

– Bên cạnh các đường khử thì tinh bột, một số chất hoá dẻo (PEG), chất diện hoạt (tween 80) hay chất bảo quản cũng có thể gây ra hiện tượng cross-linking.

– Cường độ ánh sáng UV-Vis kết hợp độ ẩm cao và một số chất màu như FD&C đỏ số 3 hay 40 cũng có thể gây ra phản ứng cross-linking.

Phương pháp để giảm cross-linking?

Từ các nguyên nhân trên, một số phương pháp để khắc phục bao gồm: lựa chọn tá dược, bao bì và nguồn vỏ nang.

– Gelatin có nguồn gốc từ da cá có nguy cơ cross-linking thấp hơn gelatin có nguồn gốc từ bò hay lợn và có giá thành cao hơn.

– Đối với tá dược, nên tránh sử dụng các tá dược có tạp chất được nêu ở trên. Thêm vào đó, có thể sử dụng một số tá dược nhằm “che” hay cạnh tranh với các nhóm acid amin tự do trong gelatin trước các tác nhân gây cross-linking.

– Một số tá dược sử dụng gồm acid succinic, glycine hay lysine, kết hợp acid citric và glycine.

– Lựa chọn bao bì phù hợp để tránh tác động của ánh sáng và độ ẩm.

Bạn có biết?

Trong quá trình xây dựng phương pháp độ hoà tan, nếu chứng minh hiện tượng cross-linking xảy ra trong quá trình lưu độ ổn định, có thể thêm một số enzyme phù hợp vào môi trường hoà tan.

– Một số enzyme được đề cập bởi USP: bromelain, papain (pH 4-6.8), pepsin (< pH 4), pancreatin (> pH 6.8).

– Một số phương pháp chứng minh hiện tượng: quan sát, thử nghiệm thay vỏ nang mới, phổ NMR, hồng ngoại gần, UV, huỳnh quang.