Hệ thống phóng thích thuốc lưu trú tại dạ dày trong dược phẩm

Sinh khả dụng đường uống của các thuốc có vị trí hấp thu ở phần trên của đường tiêu hóa nói chung (dạ dày, phần trên ruột non) bị hạn chế do thời gian lưu trú trong dạ dày ngắn, thường gặp ở các dạng bào chế quy ước. Ở dạng thuốc phóng thích kéo dài truyền thống, nhiều nghiên cứu cho rằng một số hoạt chất mà vị trí hấp thu chủ yếu hẹp thường có độ hấp thu dưới mức tối ưu do phụ thuộc vào thời gian lưu trú tại dạ dày. Thời gian làm rỗng dạ dày cũng là yếu tố ảnh hưởng lớn đến sự tương quan giữa in vitro và in vivo của các thuốc hấp thu ở dạ dày. Hiện nay, để khắc phục nhược điểm trên, một hệ thống phân phối thuốc được thiết kế để tăng thời gian lưu trú tại dạ dày đã được áp dụng, cải thiện đáng kể sinh khả dụng đường uống, tăng hiệu quả điều trị.

Một số hệ thống phân phối thuốc lưu trữ tại dạ dày bao gồm (GRDFs_Gastro-retentive dosage forms):

Hệ thống phân phối thuốc “kết dính” màng sinh học (Bioadhesive)
Hệ thống phân phối thuốc “trương nở” (Expandable)
Hệ thống phân phối thuốc nổi (Floating)
Hệ thống phân phối thuốc “tỉ trọng cao” (High density)

1. Hệ thống phân phối thuốc “kết dính” màng sinh học (Bioadhesive)

Hệ thống phân phối thuốc này sử dụng các polymer kết dính sinh học, bám vào tế bào biểu mô hoặc niêm mạc dạ dày, tăng tiếp xúc trực tiếp giữa thuốc với dạ dày và giảm thiểu tác động làm rỗng dạ dày. Một số polymer thường dùng gồm polycarbophil, carbopol, lectin, chitosan, gliadin và alginate, v.v.

Hình 1: Hệ thống phân phối thuốc “kết dính” màng sinh học (Bioadhesive)

2. Hệ thống phân phối thuốc “trương nở” (Expandable)

Kích thước viên ban đầu của hệ thống phân phối thuốc lưu trú tại dạ dày nói chung nhỏ gọn, dễ nuốt.

Ở hệ thống phân phối kiểu “trương nở”, sau khi thuốc tiếp xúc dạ dày, chúng sẽ trương phồng to lên gấp vài trăm lần so với thể tích ban đầu. Khả năng lưu giữ được tăng cường nhờ sự kết hợp của kích thước lớn với độ cứng cao, chịu được nhu động và sự co bóp của dạ dày. Cơ chế giãn nở của hệ thống này có thể phình to đến mức ngăn cản chúng vượt qua khỏi môn vị với đường kính cơ vòng môn vị khoảng 12 – 18 mm và đẩy ngược lại dạ dày. Kết quả là viên được giữ trong dạ dày một thời gian dài ngay cả khi có thức ăn. Khi thuốc được phóng thích hết khỏi hệ thống, chúng sẽ trở về kích thước ban đầu và được dạ dày tống xuống dưới.

Hình 2. Hệ thống phân phối thuốc “trương nở” (Expandable)

A. Viên nén trương phồng to gấp vài trăm lần khi tiếp xúc dịch dạ dày
B-D. Dạ dày co bóp đẩy viên xuống môn vị
E-F. Kích thước viên quá to không lọt qua cơ vòng, viên bị đẩy nược lại thân dạ dày

3. Hệ thống phân phối thuốc nổi (Floating)

Hệ thống phân phối thuốc nổi có tỉ trọng khối thấp hơn so với dịch dạ dày, do đó thuốc được phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn, không bị ảnh hưởng bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong thời gian dài. Hệ thống nổi được phân làm 2 phân nhóm chính: hệ không sủi bọt và hệ sủi bọt.

a. Hệ thống không sủi bọt

Phương pháp bào chế gồm giai đoạn trộn thuốc với một loại gel, khi tiếp xúc với dịch dạ dày, polymer sẽ phồng lên tạo thành một màng gel bao ngoài.

Hình 3: Colloidal gel barrier system

Một phương pháp khác là tạo hệ thống ngăn chứa các lỗ rất nhỏ bên ngoài bao nhân chứa dược chất và không khí bên trong, dịch dạ dày đi vào khoang này vận chuyển thuốc liên tục qua ruột để hấp thu. Do cấu trúc bên trong khoang có tỉ trọng nhẹ hơn dịch dạ dày nên viên luôn ở trạng thái nổi, tăng thời gian lưu trú.

Hình 4: Microporous compartment system

Tá dược sử dụng phổ biến cho hệ thống này gồm hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyacrylate polymer, polyvinyl acetate, carbopol, agar, sodium alginate, calcium chloride, polyethylene oxide và polycarbonate.

b. Hệ thống sủi bọt

Hệ thống cơ bản gồm: polymer trương nở (methocel, polysacarit) kết hợp với thành phần sủi bọt (sodium bicarbonate, acid citric, acid tartaric,..). Khi đến dạ dày, khí CO₂ được giải phóng giúp viên nổi lên.

Một số phương pháp và vật liệu khác cũng được áp dụng như hỗn hợp (sodium alginate + sodium bicarbonate), hỗn hợp (sodium bicarbonate + lactose + PVP) được bao phủ bên ngoài lớp HPMC hoặc hệ thống nổi dựa trên công nghệ nhựa trao đổi ion

Hình 5: Hệ thống sủi bọt

4. Hệ thống phân phối thuốc “tỉ trọng cao” (High density)

Hệ thống lưu trú viên/ pellet có tỉ trọng nặng tại nếp gấp thân dạ dày, vùng gần môn vị, nơi có vị trí thấp nhất của dạ dày ở trạng thái thẳng đứng. Các viên/ pellet đặc, tỉ trọng nặng khoảng 3g/cm³) chịu được nhu động dạ dày, mắc kẹt tại vị trí thấp nhất và phóng thích thuốc trong khoảng 5.8 – 25 giờ. Các tá dược thường được sử dụng là barium sulphate, zinc oxide, titanium dioxide và iron powder,… Những tá dược này có thể tăng tỉ trọng viên lên đến 1.5 – 2.4g/cm³. Do khó sản xuất viên có tỉ trọng cao với lượng lớn dược chất trong công thức cũng như hiệu quả của hệ thống này chưa được rõ ràng nên hiện tại vẫn chưa có dạng bào chế này trên thị trường.

Hình 6: Hệ thống phân phối thuốc “tỉ trọng cao” (High density)

Hiện tại, hệ thống phân phối thuốc lưu trú thuốc tại dạ dày đã có vài sản phẩm được thương mại hóa trên thị trường, chủ yếu sử dụng hệ thống phân phối thuốc nổi.