Giải pháp cho hiện tượng liên kết chéo của viên nang mềm - GELITA® RXL

Sự hấp thu thuốc của viên nang mềm bắt đầu bằng sự hoà tan và rã của vỏ nang. Điều này giúp giải phóng và hòa tan các thành phần của dịch nhân trong môi trường dạ dày. Trong quá trình bảo quản, khi viên nang mềm tiếp xúc với các điều kiện vật lý (nhiệt độ và độ ẩm cao, tia UV, tia gamma hoặc tiếp xúc với các dẫn xuất aldehyd, keton, imin và carbodimid,…) thì hay gặp các vấn đề về độ rã và độ hòa tan – nguyên nhân thường là do hiện tượng liên kết chéo.

HIỆN TƯỢNG LIÊN KẾT CHÉO (CROSS-LINKING)

Hiện tượng liên kết chéo (LKC) khiến vỏ nang khó tan, cứng và đàn hồi. Các LKC của gelatin trong quá trình hòa tan sẽ tạo thành 1 lớp màng rất mỏng, yếu về mặt cơ học và dễ dàng bị thủng nhưng không dễ dàng bị phá vỡ dưới các điều kiện hòa tan giải phóng thuốc.

Cơ chế hình thành

Sự hình thành LKC kiểu desmosin (hay xảy ra trong sợi elastin – elastin fiber). Các nhóm chức tự do của lysin gần nhau bị oxy hóa khử amin trong điều kiện khắc nhiệt (nhiệt độ, độ ẩm cao hoặc dưới tia UV, gramma) để tạo thành các nhóm aldehyd tạm thời. Một trong các nhóm aldehyd này phản ứng với nhóm a-amino tự do của 1 phân tử lysin gần kề để tạo thành gốc imin, sau đó trải qua một loạt các phản ứng ngưng tụ kiểu aldol để tạo thành sản phẩm LKC có chứa vòng pyridinium. Kết quả là hình thành một mạng lưới 3 chiều trong gelatin, làm tăng độ bền gel, giảm khả năng rã và hòa tan của vỏ gelatin.
Sự có mặt của một số chất trong dịch nhân: Các nhóm a-amino của lysin phản ứng với aldehyd có trong sản phẩm (tạp chất) tạo thành nhóm hydroxymethyl amino, sau đó mất đi 1 phân tử nước để tạo thành cation imin. Chất trung gian này sau đó phản ứng với nhóm hydroxymethyl của 1 phân tử lysin liền kề tạo thành dimethylen ether, sau quá trình sắp xếp, biến đổi tạo thành liên kết lysin-lysin trong gelatin.
Sự hình thành của aminal (là dạng amin của một acetal): do phản ứng của một cation imin trung gian (tương tự như cơ chế thứ 2). Để tạo thành một carbinolamin, ở phản ứng đầu, cần tác nhân acid, phản ứng thứ 2 cần tác nhân base và phản ứng 3 liên quan đến sự hình thành của nhóm imin khi mất đi 1 phân tử nước. Bước cuối cùng là sự tấn công của 1 amin tự do (arginin) vào cation amin này để tạo aminal. pH tối ưu cho phản ứng và sự hình thành của acetal là gần bằng 7.
LKC do tác nhân aldehyd còn liên quan đến nhóm a-amino của lysin và nhóm guanidino trong các gốc arginin của chuỗi gelatin. Lysin và arginin đều có mạch dài giúp mở rộng ra khỏi chuỗi polypeptid hơn các nhóm khác nên có thể tham gia vào các phản ứng liên phân tử và nội phân tử với các acid amin khác. Sự hình thành nhóm methylol của lysin và arginin tạo thành các liên kết của lysin-arginin và arginin-arginin trong gelatin. Tỷ lệ LKC trong gelatin bởi aldehyd được cho là chịu ảnh hưởng mạnh bởi độ ẩm (nhất là 60-70%). Ngoài ra, do a-amino trong lysin có pKa= 10,79 và nhóm guanidino của arginin có pKa= 12,48 nên đều tồn tại ở dạng proton hóa trong môi trường pH acid và không phản ứng với aldehyd. Ngược lại, ở môi trường pH kiềm, hai nhóm này có thể phản ứng với các aldehyd tạo thành các LKC.

Như vậy, sự hình thành liên kết có thể xảy ra theo 1 trong 2 cách: các cầu nối tạo thành trong cùng một chuỗi polypeptid (cùng chuỗi hay khác chuỗi trong gelatin intrastrand và intramolecular). Hoặc các amino acid liền kề liên kết với nhau theo kiểu nội phân tử hoặc liên phân tử. Kết quả là xuất hiện các liên kết mới làm thay đổi tính chất lý hóa của gelatin trong vỏ nang, dẫn đến sự không tương quan với mô hình giải phóng thuốc ban đầu.

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

Nhiệt độ

Các nghiên cứu chỉ ra rằng, nhiệt độ cao làm tăng khả năng gây hiện tượng liên kết chéo trong gelatin. Barrett và Fell chứng minh khi bảo quản nang mềm ở 20 – 37°C không ảnh hưởng đến thời gian rã của viên (trừ những mẫu lưu trữ trong 14 tuần ở 37°C) và thời gian rã của viên đã tăng đáng kể khi được bảo quản ở 50°C . Hakata cũng đã báo cáo về sự giảm độ rã của viên nang mềm khi bảo quản ở 40°C.

Độ ẩm

Độ ẩm xúc tác gián tiếp cho sự hình thành imin, một chất trung gian đầu tiên gây LKC. Ngoài ra, độ ẩm còn xúc tác cho sự phân hủy tá dược (tinh bột ngô có chứa chất ổn định hexamethyl tetramin, bị phân hủy trong điều kiện ẩm tạo thành amoniac và formaldehyde (FMH).

Hóa chất

FMH thường được phát hiện trong các dạng bào chế có chứa chất hóa dẻo, chất bảo quản, chất béo và các chất tổng hợp polyethylen hóa như PEG, ether của PEG, phenol và các chất diện hoạt không ion hóa ( polysorbat , ester của acid béo chưa bão hòa ) và trong bột ngô có chứa hexamethylen tetramin như một chất ổn định. Các nghiên cứu đã chỉ ra được mối tương quan giữa nồng độ formaldehyd có trong dịch nhân và mức độ giảm độ hòa tan của vỏ nang.

Các chất màu, đặc biệt là FD&C Red No.3 và FD&C Red No.40, được cho có khả năng biến đổi hình dạng và tính chất của gelatin và khiến nó không tan trong nước bằng các tương tác sơ nước. Murthy và các cộng sự đã quan sát thấy sự giảm đáng kể độ hòa tan của viên nang chứa FD&C Red No.3 khi viên được bảo quản trong điều kiện độ ẩm cao và ánh sáng tác động.

Ngoài ra, các phân tử thuốc chứa nhóm carbonyl trong cấu trúc (nimesulid, rofecoxib, kháng sinh macrolid) cũng có thể gây ra hiện tượng LKC.

Ánh sáng

Tia UV được cho có ảnh hưởng đến đặc tính hòa tan của các công thức có chứa gelatin. Murthy đã nghiên cứu ảnh hưởng của tia UV gây ra hiện tượng này với các viên nang chứa hydrochlorothiazid, diphehydramin và các chất màu khác. Kết quả cho thấy tia cực tím có thể thúc đẩy sự biến đổi vỏ nang, đặc biệt với viên có chứa FD&C Red No.3 dẫn tới sự giảm độ hòa tan viên nang. Đồng thời, sự LKC sẽ gia tăng khi có sự kết hợp của nhiệt độ và độ ẩm cao.

PHƯƠNG PHÁP NGĂN HIỆN TƯỢNG LIÊN KẾT CHÉO

Sử dụng các chất ngăn chặn sự hình thành aldehyd và hỗn hợp tá dược chứa aldehyd

Bằng cách dùng các nhóm amino tự do của lysin, glycin và các chất cùng nhóm có nhóm carbonyl để cạnh tranh và thay thế với các nhóm amin có sẵn trong chuỗi gelatin và ngăn quá trình phản ứng của aldehyd với màng gelatin.

Bằng cách che các nhóm amino tự do trong chuỗi gelatin bằng các liên kết cộng hóa trị với các tác nhân che chắn như acid succinic. Hai gốc carboxylic tự do giúp acid succinic có khả năng phản ứng với một nhóm amino tự do trong chuỗi gelatin trong khi nhóm còn lại giúp che chắn không gian tạo liên kết của các tác nhân gây liên kết chéo. Tuy nhiên, vỏ nang gelatin có succinic acid rất dễ gây thấm đối với các dung môi dễ bay hơi (ethanol). Ngoài ra, cần kiểm soát khoảng pH của dịch nhân nhằm ngăn chặn nguồn tạo aldehyd. Các acid carboxylic như acid benzoic, acid fumaric, acid maleic đã được chứng minh và sử dụng nhằm ngăn chặn các hiện tượng này.

Nghiên cứu dạng bào chế phù hợp với dược chất (nang HPMC)

Các nhóm chức của hợp chất trong nang cũng ảnh hưởng đến quá trình tạo LKC này. Dược chất có chứa nhóm amin như isoniazid, acyclovir có thể tương tác với các aldehyd tạp có trong công thức nhân như một chất thay thế.

Thay đổi hệ thống bao bì

Sử dụng các bao bì như PVC với khả năng chống ẩm kém có nguy cơ làm giảm độ hòa tan của viên nang mềm. Ngoài ra, Titan dioxid, sắt oxid, các màu như FD&C Yellow No. 5, Blue No. 1 và Red No. 3 có trong bao bì cũng là các tác nhân tiềm ẩn gây LKC. Vì vậy, việc lựa chọn bao bì chống ẩm là quan trọng.

GELATIN GIẢM LIÊN KẾT CHÉO – GELITA® RXL

Giải pháp của GELITA

GELITA®RXL là loại gelatine được thiết kế để giảm LKC trong nang mềm. Tá dược này giúp cải thiện độ ổn định trong cả điều kiện bảo quản khắc nghiệt về nhiệt độ & độ ẩm.

GELITA sử dụng collagen peptide để khóa các gốc tự do trong phân tử gelatin, ngăn sự hình thành phân tử lớn – tương tự như việc can thiệp vào sự tương tác giữa chìa khóa và ổ khóa của nó. Giải pháp của GELITA có thể được mô tả như một loại “cơ chế tự bảo vệ”, do sự kết hợp của các phân tử lớn và nhỏ mang lại. Chính xác hơn, GELITA đã làm tăng nồng độ collagen peptide có tự nhiên trong gelatine. Các collagen peptide này phản ứng với gelatine và khóa nó, khiến nó không còn khả năng tự LKC và/hoặc phản ứng với các nhóm phản ứng khác của dịch thuốc, chẳng hạn như nhóm aldehyde hoặc ion đa hóa trị, trong viên nang. (Cơ chế này có thể được hiểu giống như việc sử dụng các chất cùng nhóm có nhóm carbonyl để cạnh tranh và thay thế với các nhóm amin có sẵn trong chuỗi gelatin và ngăn quá trình phản ứng của aldehyd với màng gelatin).

GELITA® RXL đã được cấp bằng sáng chế (US 07485323) với việc kiểm soát quá trình sản xuất gelatine để có cấu trúc phân tử tùy chỉnh theo yêu cầu cụ thể. Phản ứng có chủ ý giữa gelatine và các peptide collagen dẫn đến sự gia tăng trọng lượng phân tử khoảng 5%.