Tên họat chất	Pregabalin
Mô tả	Bột tinh thể màu trắng hoặc gần trắng [3].
Tính tan	Dễ tan [1]
Độ tan trong nước	11.3 mg/mL [1]
BCS Class	I [4]
Dạng đa hình	Tồn tại ở các dạng đa hình khác nhau: dạng vô định hình, nửa ngậm nước (hemihydrate), Form I, II, III & IV và α form [5].
Nhiệt độ nóng chảy	176 – 178ºC [1]
Tính hút ẩm	Không hút ẩm [4]
Tính nhạy cảm với ánh sáng	Ổn định điều kiện ánh sáng (photostable) [4].
pKa	pKa1 = 4.2; pKa2 = 10.6 [6]
pH	N/A
Tính chất hóa học	Pregabalin có vị đắng nhiều, có cấu trúc γ-amino acid, trong điều kiện bảo quản nhiệt độ thường và có nước, có xu hướng tạo thành một vòng lactam tạo sản phẩm phụ 4-isobutyl-pyrrolidin-2-one không mong muốn. pH giúp hạn chế tạo thành sản phẩm phụ, pH yêu cầu trong khoảng 5.8 đến pH 6.2 [7]. Pregabalin ở trạng thái rắn phân huỷ rất nhẹ khi tiếp xúc với nhiệt, độ ẩm cao hoặc quá trình oxy hóa kết hợp với nhiệt. Pregabalin bị phân hủy bởi nhiệt trong dung dịch hoặc thử nghiệm độ ổn định môi trường acid hoặc base [4]. Bền khi tiếp xúc với ẩm, ánh sáng. Phân hủy nhẹ trong môi trường acid (tạp A, tạp D), môi trường base (tạp D), nhiệt độ cao (105 oC – tạp D) Phân hủy mạnh khi tiếp xúc tác nhân oxy hóa (tạp D, các tạp không định danh khác) [8]
Độ ổn định	Sử dụng chất bảo quản phổ biến là acid sorbic gây đổi màu và thay đổi pH đối với dung dịch uống Pregabalin gây tạo thành sản phẩm phụ chứa vòng lactam. Xylitol đóng vai trò làm ngọt gây phản ứng kết tủa trong điều kiện bảo quản 5°C. Các chất làm ngọt và chất tạo độ nhớt chứa nhóm aldehyde và ceton sẽ tạo sản phẩm phụ với hoạt chất, chất chứa nhóm cacbonyl gây phản ứng hóa học [7]. Sử dụng lactose, cellulose vi tinh thể gây ra phản ứng Maillard tạo ra các chất liên hợp bất lợi [9].
Bảo quản	Bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng và ẩm [3].

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph	Dược Điển
Pregabalin	BP, USP, EP, IP
Pregabalin Capsules	IP

5. Nhà sản xuất API

• • Assia Chemical Industries Ltd (Israel)
  • Sydmed Labs Limited (Unit II) (Ấn Độ).
  • Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd (Trung Quốc)
  • Kopran Research Laboratories Limited (Ấn Độ).
  • Hetero Drugs Limited (Unit-IX) (Ấn Độ).
  • VPL Chemicals PVT. Ltd (Ấn Độ).
  • Maps Laboratories Private Limited (Ấn Độ).
  • Optimus Drugs Private Limited (Ấn Độ).
  • Vasudha Pharma Chem Limited (Ấn Độ)
  • Nantong Chanyoo Pharmatech Co., Ltd (Ấn Độ)
  • Aalidhra Pharmachem Pvt. Ltd (Ấn Độ)

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

6.1. Kinh nghiệm thực tế:

• • Những lưu ý khi xây dựng công thức:

6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức

US010022447B2: Thử nghiệm khảo sát xây dựng công thức Pregabalin dạng rắn, liều 1 lần/ngày, dạng kéo dài, thuốc có thể giữ lại ở dạ dày lâu hơn, tiếp tục giải phóng ở ruột non. Sáng chế đề xuất dược phẩm ổn định bào chế ở dạng rắn, có thể là viên nén. Thử nghiệm đánh giá % phóng thích hoạt chất, đánh giá kích thước, độ cứng, tạp có vòng lactam và thử nghiệm so sánh sinh khả dụng so với dạng bào chế tức thời (Immediate Release) [10].

EP1543831A1: Review về công thức dung dịch uống Pregabalin. Đánh giá các thành phần phù hợp để điều chế dung dịch uống. Phạm vi tối ưu của sản phẩm có pH 5.5 – 6.5, tốt nhất là 5.8 – 6.2. Sử dụng đệm citrate, acid hoặc base để điều chỉnh pH của dung dịch uống Pregabalin. Lựa chọn tá dược bảo quản phù hợp nhất là hỗn hợp metyl-paraben và etyl-paraben. Saccharin-natri là tá dược làm ngọt hiệu quả nhất. Chất điều vị Strawberry Flavor và Orange Flavor tốt để che đi vị đắng. Sử dụng hydroxyethylcellulose hoặc xanthan gum làm tăng độ nhớt vì chúng trung tính về mặt hóa học. Cách tiến hành điều chế dung dịch uống Pregabalin [7].

EP1077692: mô tả việc sử dụng các α-amino acid như glycine hoặc L-valine để ổn định pregabaline [11].

Hồ sơ đăng ký thuốc mới (NDA) của thuốc gốc Lyrica® (pregabalin) dạng dung dịch uống [12].

7. Thông tin thuốc gốc

• Lyrica capsule (pregabalin)

Tài liệu tham khảo

[1] “Pregabalin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online.” https://go.drugbank.com/drugs/DB00230 (accessed Jul. 10, 2022).

[2] “Lyrica | European Medicines Agency.” https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lyrica (accessed Aug. 05, 2022).

[3] P. Tablets, “Pregabalin Pregabalin Capsules,” pp. 1960–1961, 2010.

[4] P. Zentiva, “Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report,” 2015, Accessed: Jul. 10, 2022. [Online]. Available: www.ema.europa.eu/contact.

[5] CHMP, “Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report,” 2015, Accessed: Jul. 10, 2022. [Online]. Available: www.ema.europa.eu/contact.

[6] “Pregabalin | C8H17NO2 – PubChem.” https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5486971#section=Optical-Rotation (accessed Jul. 10, 2022).

[7] “Europäisches Patentamt European Patent Office *EP001543831A1*.”

[8] R. M. Pallavi Vukkum, J.Moses Babu, “Stress degradation behavior of pregabalin, identification of degradation impurities and development of stability indicating UPLC method,” Int. J. Pharm. Sci. Res., vol. 6, no. 6, pp. 2241–2257, 2015, doi: 10.13040/IJPSR.0975-8232.6(6).2241-57.

[9] “US2010151012A1_Description_20220715_1810.” .

[10] “A polyvinyl acetate based excipient for DC-sustained-release oral dosage forms, Internet Publication from620 B2 1. SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING PREGABALN CROSS REFERENCE,” 2003.

[11] “EP 1077692 A1 – Amino Acid Stabilized Gabapentin and Pregabalin Preparations and Process for Preparing the Same | Full-text.” https://www.lens.org/lens/patent/143-530-261-889-471/fulltext (accessed Jul. 15, 2022).

[12] J. C. Hill, “ONDQA/DPMA-1 and OND/ODE II/DAARP.”