Valsartan
Mục lục
1. Thông tin chung [1]
| Tên hoạt chất | Valsartan |
| Cấu trúc | |
| CTPT | C24H29N5O3 |
| KLPT | 435,51 |
| Nhóm dược lý | Thuốc trị tăng huyết áp – ETC |
2. Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường
2.1. Đơn chất
| STT | Dạng bào chế | Tên biệt dược |
| 1 | Viên nén | Diovan |
| 2 | Viên nang | Diovan |
| 3 | Dung dịch uống | Diovan |
2.2. Dạng phối hợp
| STT | Hoạt chất phối hợp | Dạng bào chế | Tên biệt dược |
| 1 | Levamlodipine | Viên nén | Alencal Vals |
| 2 | Amlodipine | Viên nén bao phim | Hyvalor Plus, Exforge |
| 3 | Amlodipine, Hydrochlorothiazide | Viên nén bao phim | Exforge HCT |
| 4 | Hydrochlorothiazide | Viên nén bao phim | Nady-valsartan HCT, Apival Plus, Co-Diovan |
| 5 | Sacubitril | Viên nén bao phim | Uperio |
| 6 | Nebivolol hydrochloride | Viên nén | Nebicard – V |
3. Tính chất lý hóa [2]
| Tên họat chất | Valsartan |
| Mô tả | Bột màu trắng hoặc gần trắng, vị đắng.
Có hiện tượng đa hình. |
| Tính tan [1] | Tan hoàn trong ethanol và methanol, ít tan trong methylen chloride, thực tế không tan trong nước. |
| Độ tan trong nước [1] | <1 mg/ml.
Độ tan phụ thuộc vào môi trường pH. Trong môi trường base, valsartan có độ tan tốt hơn. Độ tan ở các pH 4,07; 7,02; 9,18 và 10,06 lần lượt là 56,6, 62,8, 71,6 và 100,0 mg/100 mL. |
| BCS Class | II |
| Dạng đa hình [1] | Valsartan có khả năng tồn tại dưới 12 dạng đa hình khác nhau. Ngoài ra còn có thể tồn tại ở dạng vô định hình. |
| Nhiệt độ nóng chảy | 116-117 °C |
| Tính hút ẩm | Có tính hút ẩm |
| Tính nhạy cảm với ánh sáng [2] | Valsartan có thể bị phân hủy bởi ánh sáng trong thử nghiệm với tia UV-Vis (bước sóng > 320 nm) tạo các tạp N-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-N-isobutylpentanamide (DP-1) và N-(diazirino[1,3-f]phenanthridin-4-ylmethyl)-N-isobutylpentanamide (DP-2). |
| pKa | 4,73 |
| pH | N/A |
| Tính chất hóa học [1] | Valsartan tồn tại một trung tâm bất đối trong phân tử, trong đó dạng (S)-enantiomer là dạng được sử dụng phổ biến. Có thể xuất hiện tạp đồng phân và một số tạp liên quan trong quá trình tổng hợp hóa học.
Ngoài ra các tạp chất có thể được tạo thành do quá trình decarboxylate hóa dưới tác động của ánh sáng; hay sự phân hủy nhóm tetrazole; sự thủy phân gốc amid trong môi trường acid hay base. Trong dung dịch nước, valsartan ổn định ở pH trung tính và kiềm (ổn định nhất ở pH 6,8); kém ổn định trong môi trường acid (pH 2 trong điều kiện thử nghiệm). [3] Valsartan bền dưới tác động của nhiệt độ (50 °C/ 3 tháng). [4] |
| Độ ổn định [5] | Có sự tương kị hoạt chất – tá dược xảy ra giữa valsartan với crospovidone và hypromellose (trong điều kiện thử nghiệm với tỷ lệ hoạt chất : tá dược = 1:1), sinh ra các sản phẩm phân hủy. |
| Bảo quản | Bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín, tránh ánh sáng. |
4. Chuyên luận Dược Điển
| Monograph | Dược Điển |
| Valsartan | USP, EP, BP, JP |
| Valsartan Tablets | USP, BP, JP |
| Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets | USP, JP |
| Amlodipine and Valsartan Tablets | USP |
| Amlodipine Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets | USP |
5. Nhà sản xuất API
Jubilant Generics Limited (Ấn Độ)- Smilax Laboratories Ltd. (Ấn Độ)
- Ipca Laboratories Limited (Ấn Độ)
- Divi’s Laboratories Limited (Ấn Độ)
6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế
Chỉ dành cho tài khoản VIP
6.1. Kinh nghiệm thực tế:
- Những lưu ý khi xây dựng công thức: Viên nén bao phim có chứa valsartan có thể không rã sau thời gian lão hóa. Nguyên nhân do valsartan hóa kính do nhiệt và ẩm. Vì vậy, cần có phương pháp chống ẩm phù hợp cho viên như sử dụng tá dược có độ ẩm thấp, màng bao phim chống ẩm và bao bì chống ẩm như Al/Al. Bên cạnh đó, có thể sử dụng hàm lượng lớn các tá dược siêu rã (15-20%) trong viên để giảm hiện tượng trên.
6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức
- Thuốc gốc: Thành phần tá dược bao gồm colloidal silicon dioxide, crospovidone, hydroxypropyl methylcellulose, iron oxides, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol 8000, titanium dioxide.
- Patent US 6,294,197 B1: trình bày tổng quan các tá dược và phương pháp bào chế viên nén bao phim chứa valsartan kết hợp hydrochlorothiazide, sử dụng phương pháp xát hạt khô với roller compactor. Tá dược viên nhân gồm avicel, aerosil, crospovidone và magnesium stearat, hệ bao phim HPMC [6]
- Patent US 8,475,839 B2: trình bày tổng quan tá dược, phương pháp bào chế và các công thức chovạng bào chế viên nén bao phim kết hợp gồm valsartan, amlodipine và hydrochlorothiazide với hàm lượng đang lưu hành trên thị trường. Patent tiến hành lựa chọn tá dược gồm avicel, aerosil, crospovidone và magnesium stearat và tỷ lệ sử dụng. Phương pháp bào chế là xát hạt khô và dập viên 1 lớp hay 2 lớp. [7]
- Patent US 20220296527: trình bày tổng quan các tá dược và phương pháp bào chế viên nén chứa valsartan và sacubitril. Tiến hành lựa chọn tá dược gồm natri croscarmellose, aerosil, avicel, pvp và magnesi stearat và tỷ lệ sử dụng cho viên nén một lớp một cốm chung/ một lớp hai cốm tương ứng với từng hoạt chất và hai lớp chứa hai dược chất trên. Phương pháp bào chế là xát hạt khô. Hệ bao phim Opadry white. [8]
- Patent WO 2008/056375 A2: trình bày tổng quan các tá dược và phương pháp điều chế viên nén bao phim chứa valsartan/ kết hợp valsartan – hydrochlorothiazide bằng phương pháp xát hạt ướt. Ngoài ra, tiến hành đánh giá tương đương sinh học công thức viên nén chứa valsartan (320 mg) và hydrochlorothiazide (25mg) thu được với thuốc đối chứng DIOVAN HCT. [9]