Sitagliptin phosphate monohydrate

T5 Th5 2024

 

1. Thông tin chung

Tên hoạt chất

Sitagliptin phosphate monohydrate

Cấu trúc
CTPT

C16H20F6N5O6P

KLPT

523,32 g/mol

Nhóm dược lý

Thuốc điều trị đái tháo đường type 2 – ETC

2. Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường

2.1. Đơn chất

STT Dạng bào chế Tên biệt dược
1 Viên nén bao phim Januvia/ Xelevia/ Tesavel
    • Dạng bào chế phổ biến tại Việt Nam: viên nén bao phim.

2.2. Dạng phối hợp

STT

Hoạt chất phối hợp Dạng bào chế Tên biệt dược

1

Metformin hydrochloride Viên nén bao phim Efficib, Ristfor, Velmetia

2

Metformin hydrochloride Viên nén Janumet

3

Metformin hydrochloride Viên nén bao phim phóng thích kéo dài Janumet XR

4

Simvastatin Viên nén bao phim Juvisync

5

Ertugliflozin Viên nén Steglujan

3. Tính chất lý hóa

Tên họat chất Sitagliptin phosphate monohydrate
Mô tả [1] Bột tinh thể màu trắng đến hơi vàng.

Tồn tại dạng đa hình polymorphism.

Tính tan [1], [2] Tan trong nước và N,N-dimethyl formamide, ít tan trong methanol, rất ít tan trong ethanol, acetone và acetonitril, không tan trong isopropanol và isopropyl acetate. Độ tan sitagliptin phụ thuộc pH.
Độ tan trong nước [3] 69.5 mg/g ở 24,5°C
BCS Class I
Dạng đa hình N/A
Nhiệt độ nóng chảy [4] 206,37 °C
Tính hút ẩm [2] Không hút ẩm
Tính nhạy cảm với ánh sáng [5] Không nhạy cảm với ánh sáng
pKa N/A
pH N/A
Tính chất hóa học [5]–[7] Sitagliptin khó bị thủy phân, bền vững dưới tác động của ánh sáng. Một số tạp chất liên quan được hình thành trong quá trình tổng hợp sitagliptin như các sản phẩm trung gian chưa phản ứng hoàn toàn, tạp chất tạo thành bởi sự thủy phân trong quá trình tổng hợp, hay quá trình khử amin với xúc tác acid trong phản ứng thủy phân. Ngoài ra sitagliptin còn tồn tại dạng đồng phân đối quang.
Độ ổn định [6], [8] Viên nén sitagliptin ổn định, không nhạy cảm với ánh sáng. Sản phẩm không yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt. Sitagliptin phân hủy theo động học bậc 1 trong môi trường acid, base và chất oxi hóa. Sitagliptin tương kị với mannitol và magnesi stearate, acid fumaric và lactose.
Bảo quản Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng.

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph Dược Điển
Sitagliptin Phosphate USP
Sitagliptin Phosphate Hydrate JP
Sitagliptin Phosphate Monohydrate BP, EP
Sitagliptin Tablets USP, BP, EP

5. Nhà sản xuất API

    • HARMAN FINOCHEM LIMITED (Ấn Độ)
    • MSN Pharmachem Private Limited (Ấn Độ)
    • Beijing Huikang Boyuan Chemical Tech Co., Ltd. (Trung Quốc)
    • Ruyuan Hec Pharm Co., Ltd (Trung Quốc)

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

(Chỉ dành cho tài khoản VIP)

6.1. Kinh nghiệm thực tế:

    • Những lưu ý khi xây dựng công thức:

6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức

    • Thuốc gốc Januvia từ MSD có thành phần tá dược viên nhân gồm dicalcium phosphate, microcrystalline, natri croscarmellose, magnesi stearate và natri stearyl fumarate. Thành phần lớp bao gồm: PVA, PEG, titan dioxide, talc, màu và nước tinh khiết [9].
    • Patent US 7,326,708 B2 trình bày phương pháp điều chế dạng muối dihydrogenphosphate monohydrate của sitagliptin. Ngoài ra patent còn cung cấp các ví dụ về thành phần công thức điều chế viên nén chứa sitagliptin dihydrogenphosphate monohydrate bằng phương pháp dập thẳng và phương pháp roller compactor. [10]
    • Patent WO 2021/076066 xây dựng công thức viên nén chứa sitatgliptin HCl monohydrate bằng phương pháp xát hạt ướt. So sánh đồ thị phóng thích của thuốc thử và thuốc gốc, thấy hơn 90% hoạt chất phóng thích sa 15 phút trong môi trường nước. Tá dược sử dụng tương tự với tá dược thuốc gốc, điều chỉnh tỉ lệ các tá dược để có đồ thị phóng thích tương tự thuốc gốc [11].
    • Patent US 2010/0330177 A1 trình bày phương pháp điều chế viên nén phối hợp hai lớp chứa metformin (phóng thích kéo dài) được bao bởi lớp chứa sitagliptin (phóng thích tức thời) với các liều dùng khác nhau. Viên nhân chứa metformin được tạo thành với hệ tá dược tạo khung matrix, bao bên ngoài bằng hệ hỗn dịch chứa sitagliptin dihydrogenphosphate monohydrate. [12]
    • Patent WO 2007/078726 A2 xây dựng công thức viên nén phóng thích kéo dài kết hợp metformin và sitagliptin. Phương pháp bào chế là phương pháp xát hạt ướt. Dung dịch dính kết hợp Natri lauryl sulfate tăng độ hòa tan. Thông số quy trình xát hạt ướt đề cập trong patent [13].
    • Nghiên cứu của Sunita Shakya và cộng sự trình bày phương pháp công thức điều chế và tối ưu hóa viên nén giải phóng tức thời chứa sitagliptin phosphat monohydrate. Tiến hành điều chế các công thức, định lượng, đánh giá các chỉ tiêu vật lý và khả năng giải phóng hoạt chất. Sử dụng phương pháp bề mặt đáp ứng (RSM) để tối ưu hóa công thức. [14]

Tài liệu tham khảo

[1] “EP 9.0 – Sitagliptin phosphate monohydrate”.

[2] “DailyMed – JANUMET- sitagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated.” https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d19c7ed0-ad5c-426e-b2df-722508f97d67 (accessed Oct. 01, 2022).

[3] “PRODUCT QUALITY REVIEW(S) NDA 209805.” https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209803,209805,209806Orig1s000ChemR.pdf (accessed Oct. 01, 2022).

[4] N. C. F. Stofella et al., “Solid-State Characterization of Different Crystalline Forms of Sitagliptin,” Materials (Basel, Switzerland), vol. 12, no. 15, Aug. 2019, doi: 10.3390/MA12152351.

[5] “ASSESSMENT REPORT  FOR  JANUVIA .” https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/januvia-h-c-722-ii-0007-epar-assessment-report-variation_en.pdf (accessed Oct. 01, 2022).

[6] “SCIENTIFIC DISCUSSION – JANUVIA.” https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/januvia-epar-scientific-discussion_en.pdf (accessed Oct. 01, 2022).

[7] “Efficient and Convenient Synthetic Routes for Sitagliptin Impurities – Metil – 2018 – ChemistrySelect – Wiley Online Library.” https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/slct.201702552 (accessed Oct. 01, 2022).

[8] A. Gumieniczek, A. Berecka, T. Mroczek, K. Wojtanowski, K. Dąbrowska, and K. Stępień, “Determination of chemical stability of sitagliptin by LC-UV, LC-MS and FT-IR methods,” J Pharm Biomed Anal, vol. 164, pp. 789–807, Feb. 2019, doi: 10.1016/J.JPBA.2018.11.023.

[9] CHMP, “JANUVIA, INN: sitagliptin”.

[10] “US 7,326,708 B2 .” https://patentimages.storage.googleapis.com/0b/b6/6e/6d4196f8c147c2/US7326708.pdf (accessed Oct. 01, 2022).

[11] E. YILDIRIM, B. KANIK, F. ÖZTÜRK, T. AKTAŞ, and C. ÜNLÜ, “FORMULATIONS ORALES COMPRENANT DU MONOHYDRATE DE HCI DE SITAGLIPTINE PRÉSENTANT DES CARACTÉRISTIQUES PHARMACEUTIQUES AMÉLIORÉES,” Apr. 2021.

[12] “US 2010/0330177 A1 .” https://patentimages.storage.googleapis.com/9a/46/b2/fb87dd23909ebc/US20100330177A1.pdf (accessed Oct. 01, 2022).

[13] A. KAMALI, L. ALANI, K. A. FLISZAR, S. GHOSH, and M. TIJERINA, “PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITORS WITH METFORMIN,” Jul. 2007.

[14] “(PDF) Formulation and Optimization of Immediate Release Tablet of Sitagliptin Phosphate using Response Surface Methodology.” https://www.researchgate.net/publication/283256014_Formulation_and_Optimization_of_Immediate_Release_Tablet_of_Sitagliptin_Phosphate_using_Response_Surface_Methodology (accessed Oct. 01, 2022).

 

 

error: Content is protected !!