Tên họat chất	Prednisolone	Prednisolone acetate	Prednisolone sodium phosphate
Mô tả	Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình.	Bột tinh thể trắng hoặc gần trắng	Bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng
Tính tan	Rất khó tan trong nước, tan trong ethanol 96 % và methanol, hơi tan trong aceton và khó tan trong methylen clorid.	Gần như không tan trong nước, tan nhẹ trong ethanol 96 % và methylene chloride	Tan tự do trong nước, tan rất nhẹ trong Ethanol 96 %
Độ tan trong nước	0,133mg/mL tại 25oC	Khoảng 31 μg/mL tại 25oC	1.58 mg/mL tại 25oC
BCS Class	I	Chỉ có BCS của Prednisolone đơn chất	Chỉ có BCS của Prednisolone đơn chất
Nhiệt độ nóng chảy	235 °C	240 °C	>197°C
Tính hút ẩm	Dễ hút ẩm	NA	Hút ẩm
pKa	pKa (Strongest Acidic): 12.59 pKa (Strongest Basic): -2.9	pKa (Strongest Acidic): 12.6 pKa (Strongest Basic): -3.8	pKa (Strongest Acidic) 1.18 pKa (Strongest Basic) -2.9
pH	N/A	N/A	N/A
Tính chất hóa học	Phân hủy kém trong môi trường acid, phân hủy mạnh trong môi trường kiềm. Khá bền với nhiệt và tác nhân oxy hóa[1]	Dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm Hơi nhạy cảm với nhiệt và ánh sáng Khá bền trong môi trường acid và điều kiện oxy hóa[2]	Con đường phân hủy chính: thủy phân nhóm phosphate ester[3]
Độ ổn định	Hàm lượng sau 6 tháng lưu độ ổn định hỗn dịch uống ở 40 ± 2oC, 75 ± 5 % R.H còn lại thấp hơn 95% và xuất hiện 1 tạp phân hủy ở cả bao bì thủy tinh và nhựa[4]	Khá bền khi pH hỗn dịch có tính acid nhẹ từ 4.6 đến 5.4 Có thể tinh thể hóa trong hỗn dịch khi nhiệt độ lưu mẫu lên đến 45oC rồi làm lạnh đến nhiệt độ phòng lặp lại nhiều lần[5]	Sử dụng carboxybutyl polymer (tên thương mại Carpopol) như một chất ổn định giúp cải thiện đáng kể độ ổn định trong chế phẩm dạng lỏng[6]
Bảo quản	Bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín, tránh ánh sáng.	Bảo quản tránh ánh sáng	Bảo quản tránh ánh sáng

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph	Dược Điển
Prednisolone	USP, EP, BP
Prednisolone acetate	JP,USP, BP, EP, International Pharmacopoeia
Prednisolone sodium phosphate	JP,USP, BP, EP, International Pharmacopoeia
Prednisolone Acetate Injection, Sulfacetamide Sodium and Prednisolone Acetate Ophthalmic Suspension, Neomycin Sulfate and Prednisolone Acetate Ointment, Neomycin and Polymyxin B Sulfates and Prednisolone Acetate Ophthalmic Suspension, Gentamicin and Prednisolone Acetate Ophthalmic Suspension	USP
Prednisolone Sodium Phosphate Ear Drops, Prednisolone Sodium Phosphate Ear Drops, Prednisolone Sodium Phosphate Oral Solution	BP
Prednisolone Sodium Phosphate Injection, Prednisolone Sodium Phosphate Compounded Oral Solution, Prednisolone Sodium Phosphate Ophthalmic Solution	USP

5. Nhà sản xuất API

• • Prednisolone: Tianjin Tianyao Pharmaceutical Co., Ltd (Trung Quốc)
  • Prednisolone sodium metasulphobenzoate: Steroid S.p.A. (Italy)
  • Prednisolone sodium phosphate: Apister life science pvt ltd (nzoated (Trung Quốc)tion, P
  • Prednisolone acetate: Caesar & Loretz GmbH (CAELO) (Đức)

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

6.1. Kinh nghiệm thực tế:

• • Những lưu ý khi xây dựng công thức:
  • Viên nén bao phim : Vị đắng rất khó che được bằng đường. Phải dùng rất nhiều đường để giảm vị đắng, tuy nhiên việc dùng nhiều đường có thể dẫn đến tương kỵ, viên xuất hiện các đốm nâu khi dùng nhiều đường sucralose, đường aspartame và có thể hút ẩm dẫn đến mềm viên.
  • Viên ODT: Nên sử dụng hoạt chất ở dạng muối natri metasulfobenzoat để giảm vị đắng của hoạt chất. Ở liều lượng nhỏ, viên có thể sinh tạp chất nên cần thiết làm thử nghiệm tương kỵ trước khi xây dựng công thức. Có thể che vị đắng của hoạt chất bằng đường, Eudragit NM 30D. Bề mặt viên có thể xuất hiện đốm nâu sau khi luu độ ổn định trong công thức có chứa acid citric.

6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức

• • Patent WO2007019184A2 trình bày công thức và quy trình bào chế hỗn dịch uống gồm prednisolone acetat, chất mang (vehicle) và tá dược điều chỉnh thể chất[7]
  • Patent AU 2006278620 B2 xây dựng công thức hỗn dịch prednisolone acetate dạng micronized có kích thước trung bình từ 1µm tới 30 µm. Công thức đã xây dựng có pH khoảng 4.0-5.9, độ nhớt khoảng 5000 – 15000 cps phù hợp cho dạng hỗn dịch[8]
  • Nghiên cứu của Witold Brniak và cs (2015) đã phát triển công thức viên nén phân tán dạng microparticle. Prednisolone microparticle được bào chế trên nền tá dược Eudragit EPO hay E100 bằng công nghệ sấy phun[9]
  • Patent CA2475704C phát triển dạng phóng thích có kiểm soát ở ruột già của prednisolone sodium metasulphobenzoat. Công thức bao gồm prednisolone sodium metasulphobenzoate dạng pellet (bao gồm API kết hợp với các tá dược manitol hoặc MCC bằng công nghệ đùn ép, vo viên) được bao bởi lớp bao gồm amylose, ethyl cellulose and dibutyl sebacate, trong đó tỉ lệ amylose/ ethyl cellulose từ 1/3.5 đến 1/4.5 trong đó amylose có nguồn gốc từ bắp[10]
  • Biswajt Basu và cs (2015) tiến hành nghiên cứu che vị đắng của prednisolon trong viên phân tán trong miệng. Các tác giả tiến hành che vị bằng các phương pháp khác nhau như tạo hệ phân tán rắn với PEG 6000, tạo phức với Indion-204 resin và tạo phức với β-cyclodextrin. Trong các phương pháp trên, tạo phức với β-cyclodextrin với tỉ lệ 1:4 cho tác dụng che vị và phóng thích hoạt chất tối ưu. Công thức có đặc tính rã và phóng thích hoạt chất tốt hơn so với công thức thuốc lưu hành trên thị trường[11]
  • Patent WO 2005/062761 A2 xây dựng công thức và quy trình sản xuất dung dịch uống natri prednisolone phosphate có độ ổn định cao. Kết quả cho thấy độ ổn định của dung dịch uống natri prednisolone phosphate được cải thiện đáng kể khi kết hợp với đệm pH và các chất gây treo. Hơn nữa, dung dịch uống này không yêu cầu điều kiện lạnh trong suốt quá trình bảo quản[12]
  • Patent CN106963739 xây dựng công thức viên nén phân tán prednisolone và phương pháp bào chế. Công thức gồm prednisolone, tá dược rã, tá dược độn và chất ổn định. Trong đó, công thức kết hợp các tá dược rã gồm natri starch glycolate, konjaku powder và natri bentonite. Phương pháp bào chế được xây dựng trong patent là xát hạt ướt. Viên nén phân tán prednisolone hòa tan hoàn toàn trong 3 phút[13]
  • Patent WO1996004918A1 xây dựng công thức viên nén natri prednisolone metasulphobenzoate cho điều trị hội chứng ruột kích thích. Viên nén được xây dựng dạng phóng thích trong ruột, hòa tan nhanh trong pH 6.5 [14]

Tài liệu tham khảo

[1] A.-C. Bonnaure, R. Bellay, P. Rault, M.-A. Lester, and P.-N. Boivin, “Physicochemical Stability of 5 mg/mL Pediatric Prednisone Oral Suspension in Syrspend® SF PH4,” Pharm. Technol. Hosp. Pharm., vol. 3, no. 2, pp. 49–57, Jun. 2018, doi: 10.1515/PTHP-2018-0001.

[2] M. Finšgar, A. Perva-Uzunalić, H. Behr, N. Ledinek, Ž. Knez, and Z. Novak, “An Improved Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography Method for the Analysis of Related Substances of Prednisolone in Active Ingredient,” ACS Omega, vol. 5, no. 14, pp. 7987–8000, Apr. 2020, doi: 10.1021/ACSOMEGA.0C00037/ASSET/IMAGES/LARGE/AO0C00037_0006.JPEG.

[3] N. Stroud, N. E. Richardson, D. J. G. Davies, and D. A. Norton, “Quality control of prednisolone sodium phosphate,” Analyst, vol. 105, no. 1250, pp. 455–461, Jan. 1980, doi: 10.1039/AN9800500455.

[4] C. Müller, G. Godoy, and M. De Diego, “CHEMICAL STABILITY OF PREDNISONE ORAL SUSPENSION AND DRUG SUBSTANCE,” J. Chil. Chem. Soc., vol. 56, no. 3, pp. 741–745, 2011, doi: 10.4067/S0717-97072011000300005.

[5] “US20120238534A1 – Oral suspension of prednisolone acetate – Google Patents.” [Online]. Available: https://patents.google.com/patent/US20120238534A1/en. [Accessed: 31-Jul-2022].

[6] “WO2002026237A1 – Liquid prednisolone sodium phosphate preparation – Google Patents.” [Online]. [Accessed: 31-Jul-2022].

[7] “WO2007019184A2 – Oral suspension of prednisolone acetate – Google Patents.” [Online].

[8] P. Office, “( 12 ) Standard Patent,” vol. 3000, no. 12, pp. 158–165, 2014.

[9] W. Brniak, E. Mas̈lak, and R. Jachowicz, “Orodispersible films and tablets with prednisolone microparticles,” Eur. J. Pharm. Sci., vol. 75, pp. 81–90, Jul. 2015, doi: 10.1016/J.EJPS.2015.04.006.

[10] “CA2475704C – Colonic release formulations of prednisolone sodium metasulphobenzoate coated with amylose, ethyl cellulose and dibutyl sebacate – Google Patents.” [Online]. Available: https://patents.google.com/patent/CA2475704C/en. [Accessed: 31-Jul-2022].

[11] B. Basu, K. R. Aviya, and A. Bhattacharya, “Development and characterization of mouth dissolving tablets of prednisolone,” J. Pharm. Investig. 2013 442, vol. 44, no. 2, pp. 79–102, Oct. 2013, doi: 10.1007/S40005-013-0107-Y.

[12] “WO2005062761A2 – Stabilized prednisolone sodium phosphate solutions – Google Patents.” [Online]. Available: https://patents.google.com/patent/WO2005062761A2/en. [Accessed: 31-Jul-2022].

[13] “CN106963739A – Prednisolone oral disnitegration tablet and preparation method thereof – Google Patents.” [Online]. Available: https://patents.google.com/patent/CN106963739A/en. [Accessed: 31-Jul-2022].

[14] “WO1996004918A1 – Prednisolone metasulphobenzoate preparation for the treatment of inflammatory bowel disease – Google Patents.” [Online]. Available: https://patents.google.com/patent/WO1996004918A1/en. [Accessed: 31-Jul-2022].