Ezetimibe

T2 Th1 2025

1. Thông tin chung

Tên hoạt chất

Ezetimibe

Cấu trúc [1] Ezetimibe - Wikipedia
CTPT C24H21F2NO3
KLPT 409.4
Nhóm dược lý Thuốc hạ lipid máu – ETC

2. Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường

2.1. Đơn chất

STT Dạng bào chế Tên biệt dược
1 Viên nén Zetia
  • Dạng bào chế phổ biến tại Việt Nam: Viên nén, viên nén bao phim.

2.2. Dạng phối hợp

STT Hoạt chất phối hợp Dạng bào chế Tên biệt dược
1 Simvastatin Viên nén Vytorin
2 Atorvastatin calcium trihydrate Viên nén bao phim Liptruzet
3 Bempedoic acid Viên nén bao phim Nexlizet
4 Atorvastatin calcium trihydrate Viên nén Lypqozet
5  Rosuvastatin calcium Viên nén Roszet

3. Tính chất lý hóa [2]

(Chỉ dành cho tài khoản VIP)

Tên họat chất Loratadin
Mô tả [2] Dạng bột màu trắng
Tính tan [2] Tan dễ dàng trong ethanol, methanol và acetone và thực tế không tan trong nước
Độ tan trong nước [2] Không tan trong nước
BCS Class [3] II
Dạng đa hình [4] Form A và form B
Nhiệt độ nóng chảy [2] 163 °C
Tính hút ẩm [5] Có hút ẩm
Tính nhạy cảm với ánh sáng [6] Không nhạy cảm với ánh sáng
pKa [1] 9.75
pH NA
Tính chất hóa học [7] [8] Ezetimib dễ bị phân huỷ môi trường acid, base và trong điều kiện ánh sáng, bền trong nhiệt và chất oxy hoá.

Nghiên cứu trong điều kiện khắc nghiệt, ezetimibe tạo ra nhiều tạp chất ký hiệu (I -> VII):

Trong đó:

  • Tạp I và tạp V được hình thành trong tất cả các loại điều kiện thủy phân và quang phân;
  • Tạp II hình thành trong nước, điều kiện tối và quang phân;
  • Tạp III và tạp VI là sản phẩm quang phân trong nước;
  • Tạp IV là sản phẩm quang phân trong acid;
  • Tạp VII là sản phẩm thủy phân trong kiềm và quang phân trong acid.

Sự thủy phân của ezetimibe tạo ra tạp chất chưa định danh. Sự thủy phân trong môi trường kiềm gây mở vòng β-lactam, thủy phân liên kết amit tạo thành chất trung gian axid cacboxylic (XIX).

Môi trường –OH/H2O tạo sản phẩm lactonic (XX).

Độ ổn định [8] Trong nghiên cứu thành phần công thức và tối ưu hóa hoạt chất Ezetimibe, sử dụng chất phân tán là Kollidon VA64. Sử dụng phổ PXRD nghiên cứu cho kết quả dữ liệu độ ổn định của chất mang Kollidon và hoạt chất ezetimibe tinh khiết không có sự tương tác xảy ra.
Bảo quản [6] Tránh ánh nắng trực tiếp, ẩm

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph Dược Điển
Ezetimibe USP
Ezetimibe Tablets USP

5. Nhà sản xuất API

  • Hetero Labs Limited (Unit-Iii) (Ấn Độ)
  • Hetero Labs Limited (Unit-I) (Ấn Độ)
  • Glenmark Life Sciences Ltd. (Ấn Độ)
  • Lupin Limited (Ấn Độ)
  • GVK Biosciences Private Limited (Ấn Độ)
  • Ind Swift Laboratories Limited (Ấn Độ)
  • Inogent Laboratories Private Limited (Ấn Độ)
  • MSN Laboratories Private Limited (Ấn Độ)
  • Neuland Laboratories Limited. (Ấn Độ)
  • Korea Biochem Pharm (Nhật Bản)
  • Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd (Trung Quốc)

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

6.1. Kinh nghiệm thực tế:

  • Thành phần thuốc tham chiếu bao gồm: croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, povidone và sodium lauryl sulfate.Quy trình sản xuất là phun sấy tạo hạt, trong đó povidone được hoà tan trong nước và phun lên hỗn hợp trộn khô. Sodium lauryl sulfate được thêm vào trong giai đoạn trộn khô.
  • Vì ezetimibe thuộc BCS Class II, cần nghiên cứu lựa chọn kích thước hạt phù hợp để đạt tương đương sinh học.

6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức

Patent WO2007103453A1: Patent mô tả ảnh hưởng của kích thước hạt đối với độ hòa tan và tăng sinh khả dụng của hoạt chất ezetimibe. So sánh các dạng của ezetimibe non-mill/co-mill, có/không tá dược starch, dạng hạt/viên nén [9].Patent WO2010063667A2: Sáng chế mô tả quy trình chuẩn bị dạng bào chế viên nén nhiều lớp ezetimibe phối hợp với simvastatin và theo dõi độ ổn định hỗn hợp 2 dược chất ở dạng tiền công thức [10].Patent 2008074723A1: Sáng chế mô tả cách cải thiện độ hòa tan liên quan đến phức hợp ezetimibe và cyclodextrin và phương pháp chuẩn bị của phức hợp hợp này [11].Patent WO2009074286A2: Sáng chế mô tả các công thức hoạt chất ezetimibe, quy trình điều chế với kích thước hạt hoạt chất khác nhau [12].Nghiên điều chế ezetimibe dạng nano vô định hình nhằm nâng cao sinh khả dụng đường uống, bằng kỹ thuật sử dụng chất chống hòa tan để kết tinh, chất hoạt động bề mặt Tween 80 làm chất ổn định [3].Patent EP2217214B1 đề xuất kích thước hạt phù hợp cho Ezetimibe gồm D90= 9 – 20 micron, D50 = 4 – 10 micron với diện tích bề mặt ít hơn 5 m2/g. Patent đưa ra công thức có với đặc tính phóng thích in vitro tương đương.

Tài liệu tham khảo

1. “21445_Zetia_chemr.pdf.” .

2. Highlights Of and Prescribing Information (2012). “REV 23 Therapy with lipid-altering agents should be only one component of multiple risk factor intervention in individuals at significantly increased risk for atherosclerotic vascular disease due to hypercholesterolemia . Drug therapy is indicated as an a.” .

3. Kiran Thadkala, Prema Kumari Nanam, Bathini Rambabu, Chinta Sailu and Jithan Aukunuru (2014). “Preparation and characterization of amorphous ezetimibe nanosuspensions intended for enhancement of oral bioavailability.” 4(3).

4. “WO2006060808A1_Original_document_20221023122622.pdf.” .

5. “Ezetimibe – an overview | ScienceDirect Topics.” <https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/ezetimibe>, accessed: 10/23/2022.

6. Atorvastatine D.O.C. The (2020). “Public Assessment Report Scientific discussion Ezetimibe / Atorvastatine DOC 10 mg / 10 mg , 10 mg / 20 mg and 10 mg / 40 mg hard capsules ( ezetimibe / atorvastatin calcium trihydrate ) NL / H / 4991 / 001 ‐ 003 / DC Date : 17 September 2020.” (September).

7. Saranjit Singh, Baljinder Singh, Rakesh Bahuguna, Lalit Wadhwa and Rahul Saxena (2006). “Stress degradation studies on ezetimibe and development of a validated stability-indicating HPLC assay.” 41, 1037–1040.

8. Jasmeen Kaur, Yogita Bansal and Gulshan Bansal (2016). “Understanding unconventional routes to impurities from drugs in hydrolytic conditions.” 50(3).

9. “WO2007103453A1_Original_document_20221023123143.pdf.” .

10. “WO2010063667A2_Original_document_20221023123853.pdf.” .

11. “WO2008074723A1_Original_document_20221023123909.pdf.” .

12. “WO2009074286A2_Original_document_20221023123921.pdf.” .

 

error: Content is protected !!
DMCA.com Protection Status