Enalapril
Mục lục
1. Thông tin chung
| Tên hoạt chất | Enalapril maleat |
| Cấu trúc | |
| CTPT | C24H32N2O9 |
| KLPT | 492,5 |
| Nhóm dược lý | Ức chế men chuyển (ACE inhibitors) |
2. Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường
2.1. Đơn chất
| STT | Dạng bào chế | Tên biệt dược |
| 1 | Viên nén | Vasotec |
| 2 | Viên nén | Epaned |
2.1. Dạng phối hợp
| STT | Hoạt chất phối hợp | Dạng bào chế | Tên biệt dược |
| 1 | Felodipine | Viên nén phóng thích kéo dài | Lexxel |
| 2 | Hydrochlorothizide | Viên nén | Vaseretic |
3. Tính chất lý hóa
| Tên họat chất | Enalapril maleat |
| Mô tả [1] | Bột tinh thể màu trắng hay trắng ngà |
| Tính tan [1] | Ít tan trong nước, tan trong methanol, ethanol và dimethylformanide . |
| Độ tan trong nước [1] | 0,213 mg/mL |
| BCS Class [1] | III |
| Dạng đa hình [1] | Form I và II |
| Nhiệt độ nóng chảy [1] | 143 – 144,5 °C |
| Tính hút ẩm [1] | Không hút ẩm |
| Tính nhạy cảm với ánh sáng [1] | Nhạy cảm với ánh sáng nhẹ Click or tap here to enter text. |
| pKa [1] | 5.2 (Base); 3,67 (Acid) |
| pH [1] | N/A |
| Tính chất hóa học [1] | 3 con đường phân hủy chính của enalapril là:
(1) Phản ứng thủy phân ethylester thành enalaprilat (2) Phản ứng đóng vòng tạo thành diketopiperazine (3) nghịch đảo đồng phân đối quang tại Carbon số 1. Dung dịch enalapril maleat có độ ổn định tối đa ở pH 3. |
| Độ ổn định [1] | Sự phân hủy enalapril maleat phụ thuộc vào pH. Vì vậy, nên lựa chọn pH tối ưu để giảm sự phân hủy của dược chất. Sự hình thành diketopriperazine xảy ra chủ yếu trong môi trường acid. Do đó, nên thêm một số tá dược ổn định có tính kiềm. |
| Bảo quản [1] | Bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín, tránh ánh sáng. |
4. Chuyên luận Dược Điển
| Monograph | Dược Điển |
| BP; USP |
5. Nhà sản xuất API
- Rolabo Outsourcing, S.L. (Trung Quốc).
- Rolabo Outsourcing S.L. (Tây Ban Nha).
- Pharmaceutical Works Polpharma S.A. (Ba Lan).
- Zhejiang Changming Pharmaceutical Co., Ltd (Trung Quốc)
- Ultratech India Limited (Ấn Độ)
6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế
Chỉ dành cho tài khoản VIP
6.1. Kinh nghiệm thực tế:
Một số lưu ý khi xây dựng công thức viên nén Enalapril.
Enalapril maleat kém tan trong nước nên có thể dùng phương pháp chuyển dạng muối để cải thiện độ hòa tan. Cụ thể, có thể hòa tan enalapril maleat trong dung dịch natri bicarbonat trong nước. Enalapril phản ứng với natri bicarbonat tạo thành muối natri của enalapril, có độ tan tốt hơn enalapril maleat. Lưu ý là cần khảo sát lượng natri bicarbonat và thời gian hòa tan để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Bên cạnh đó, phản ứng trên có sinh khí CO2, gây trào dịch khi sản xuất ở quy mô công nghiệp. Vì vậy, nên thêm từ từ enalapril vào trong dung dịch natri bicarbonat.
Lựa chọn pH phù hợp cho công thức là vô cùng quan trọng. Cụ thể, pH thấp sinh tạp diketopriperazine, pH cao gây sự thủy phân nhóm ester, tạo thành Enalaprilat.
6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức
Patent EP 0545194: Enalapril maleat phản ứng với Na bicarbonat tạo thành muối enalapril natri. Dung dịch thu được trong suốt, được dùng làm tá dược dính trong phương pháp xát hạt ướt. Kết quả cho thấy, muối enalapril natri bền hơn muối enalapril maleat [2].
WO 98/26765: Viên nén enalapril maleat bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt. Trong đó, dung dịch chất ổn định maleic acid trong nước được dùng làm dung dịch dính. Các thành phần còn lại được đề cập trong patent gồm lactose monohydrat, tinh bột bắp, prelatinized starch và magnesium stearat [3].
US 5562921: Enalapril maleat phân hủy nhanh hơn trong công thức có các tá dược độn microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphat, tribasic calcium phosphat, tá dược trơn bóng magnesi stearat, calcium stearatm, tá dược rã crospovidone và natri starch glycolat. Công thức nên dùng các tá dược thân nước giúp viên có thể rã nhanh khi không sử dụng tá dược rã [4].
US 4743450: Xây dựng công thức có chứa muối carbonate của kim loại kiềm và kiềm thổ và các saccharine (lactose) để ức chế phản ứng thủy phân và đóng vòng của enalapril. Phương pháp bài chế là xát hạt ướt [5].
US 4,830,853: Xây dựng công thức với các chất oxy hóa gồm acid ascorbic và natri ascorbat với tỉ lệ từ 0,5% – 15% [6].
US 6296871: Xây dựng công thức với chất ổn định là SiO2 có tính hút ẩm cao. Tá dược rã natri crosscarmellose được sấy trong 1h ở 70oC. Sử dụng tá dược trơn bóng là glyceryl behenate có tính trơ về mặt hóa học, không ảnh hưởng pH sản phẩm. Phương pháp bào chế là dập thẳng [7].
Tài liệu tham khảo
[1]“Drug Approval Package: Vasotec (Enalapril Maleate) NDA # 018998.” https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/pre96/018998_Vasotec.cfm (accessed Oct. 24, 2022). [2]“Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof,” Nov. 1992. [3]A. TÓTH, L. CSERNÁK, K. KORITSÁNSZKY, E. SALAMON, M. VENCZEL, and E. VÉGELI, “STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF,” Jun. 1998. [4]“Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate,” Jul. 1994. [5]G. Hokanson, L. Valley, K. Murthy, M. Plains, R. Reisch, and F. Waldman, “Stabilized compositions,” Feb. 1987. [6]R. G. Reisch, M. B. Fawzi, F. Waldman, all N. of, W.-L. Company, and M. Plains, “Drug compositions stabilized against oxidation,” Oct. 1986. [7]“Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate,” May 1999.