Empagliflozin

T2 Th7 2024

1. Thông tin chung [1]

Tên hoạt chất Empagliflozin
Cấu trúc
CTPT C23H27ClO7
KLPT 450.9
Nhóm dược lý Thuốc trị đái tháo đường nhóm SGLT-2 – ETC

2. Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường

2.1. Đơn chất

STT Dạng bào chế Tên biệt dược
1 Viên nén bao phim Jardiance
  • Dạng bào chế phổ biến tại Việt Nam: viên nén bao phim.

2.2. Dạng phối hợp [2]

STT Hoạt chất phối hợp Dạng bào chế Tên biệt dược
1 Linagliptin Viên nén bao phim Glyxambi
2 Metformin hydrochloride Viên nén Synjardy
3 Metformin hydrochloride Viên nén phóng thích kéo dài Synjardy XR
4 Linagliptin + Metformin hydrochloride Viên nén phóng thích kéo dài Trijardy XR

3. Tính chất lý hóa [2]

(Chỉ dành cho tài khoản VIP)

Tên họat chất Empagliflozin
Mô tả [3] Bột màu trắng đến hơi vàng [3]
Tính tan Rất ít tan trong môi trường nước ở mọi pH [3], ít tan trong acetonitril và ethanol, metanol và thực tế không tan trong toluen .
Độ tan trong nước 0.111 mg/mL [4]
BCS Class III [5]
Dạng đa hình Không có hiện tượng đa hình
Nhiệt độ nóng chảy 75 – 77.5 ºC [4]
Tính hút ẩm Không hút ẩm
Tính nhạy cảm với ánh sáng Ở trạng thái rắn không thấy ảnh hưởng bởi ánh sáng trong quá trình thử nghiệm [5]
pKa 12.57 [4]
pH 1 – 7.5 [5]
Tính chất hóa học Trong quá trình tổng hợp, tại bước kết tính lại khi có mặt của ethyl acetate dư gây xuất hiện tạp impuritiy I. Khi có mặt của AlCl3 hoặc BF3.Et2O tại bước khử cuối cùng tạo tạp chất impurity II và III [6].

https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0731708521001138-fx1_lrg.jpg

Độ ổn định Trong dung dịch, empagliflozin dễ bị phân hủy ở pH thấp và cao và khi có mặt chất oxy hóa mạnh. Không bền với chất oxy hóa nhẹ ở pH cao và ít nhạy cảm với ánh sáng [5].
Bảo quản Tránh ánh sáng trực tiếp, < 30°C

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph Dược Điển

5. Nhà sản xuất API

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

6.1. Kinh nghiệm thực tế:

    • Những lưu ý khi xây dựng công thức:

Thành phần thuốc gốc: Viên nhân: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; Lớp bao: hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol, and yellow ferric oxide. Phương pháp sản xuất là xát hạt ướt. Do dược động học tuyến tính, nên xây dựng công thức tỉ lệ giữa các hàm lượng 2.5; 5 và 10 mg. Tuy nhiên, hàm lượng 25 mg công thức thuốc gốc không tỉ lệ với các hàm lượng còn lại

6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức

    • Patent WO2010092126: Patent thuốc tham chiếu công bố rằng kích thước hạt quá lớn (> 200 µm) ảnh hưởng đến độ hòa tan và sinh khả dụng của hoạt chất empagliflozin dạng tinh thể. 2 kích thước hạt đề xuất có D90 < 45 µm và D90 < 25 µm Viên nén bao phim Empagliflozin tan nhanh trong môi trường pH 6.8 (> 90% sau 15 phút) [7].
    • Patent WO2024005756A1 đề xuất công thức với Empagliflozin có kích thước hat D90 < 150 nhằm đảm bảo độ hoà tan và trộn đồng đều. Phương pháp bào chế dập trực tiếp với các tá dược MCC, Lactose khan, Colloidal silicon dioxide và Magnesium stearate.
    • Patent WO2016051368: Mô tả sự ổn định của empagliflozin tạo phức với với cyclodextrin giúp ổn định hoạt chất bằng phương pháp sử dụng hệ phân tán rắn sau khi bay hơi dung môi, với dung môi sử dụng là methanol, tuy nhiên methanol là dung môi dễ bay hơi và độc nên cân nhắc về độ an toàn [8]
    • .Patent CZ2015279A3: Cải thiện độ hòa tan của empagliflozin bằng cách chuyển dạng vô định hình bằng phương pháp sử dụng hệ phân tán rắn với polymer bay hơi dung môi bằng cô quay, chân không hoặc đông khô [9].
    • Patent WO2020058095A1: Thiết kế công thức bào chế dược chất empagliflozin dạng viên nén, bằng phương pháp xát hạt khô, xát hạt ướt và dập thẳng, nêu rõ quy trình bào chế. Thiết kế bào chế empagliflozin có kích thước hạt khác nhau 17 µm, 207 µm và 260 µm bằng phương pháp xát hạt khô rồi so sánh độ hòa tan tại các kích thước hạt này. So sánh sử dụng tỉ lệ tá dược khác nhau trong công thức để làm thử nghiệm so sánh độ hòa tan [10].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] “Empagliflozin | C23H27ClO7 – PubChem.” https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11949646 (accessed Sep. 06, 2022).

[2] “DailyMed – Search Results for Empagliflozin.” https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=Empagliflozin&pagesize=200&page=1 (accessed Sep. 09, 2022).

[3] FDA, “Clinical Pharmacology and BE_Jardiance tablet_204629,” 2014, [Online]. Available: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/204629Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[4] “Empagliflozin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online.” https://go.drugbank.com/drugs/DB09038 (accessed Sep. 09, 2022).

[5] CHMP, “Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report,” 2014, Accessed: Sep. 09, 2022. [Online]. Available: www.ema.europa.eu.

[6] Y. Chen, H. Li, H. Hong, H. Tao, X. Peng, and G. Xu, “Isolation and characterization of novel process-related impurities in empagliflozin,” J. Pharm. Biomed. Anal., vol. 198, p. 114001, 2021, doi: 10.1016/j.jpba.2021.114001.

[7] “WO2010092126A1.pdf.” .

[8] “WO2016051368A1.pdf.” .

[9] “CZ2015279A3.pdf.” .

[10] “WO2020058095A1.pdf.” .

 

error: Content is protected !!
DMCA.com Protection Status