Croscarmellose sodium (Na CMC)

T6 Th5 2024

1. Thông tin chung

Tên tá dược Croscarmellose sodium
Tên (dược điển) BP: Croscarmellose sodium

PhEur: Carmellosum natricum conexum

USP-NF: Croscarmellose sodium

Cấu trúc
CTPT C8H16NaO8
KLPT NA
Ứng dụng Tá dược rã, tá dược trợ tan

2. Tính chất lý hóa chung

Tên tá dược Croscarmellose sodium
Mô tả Dạng bột màu trắng hoặc trắng xám, không mùi.
Tính chất hóa học Cơ chế tác dụng: vi mao quản (wicking) và trương nở (swelling). Trong đó cơ chế Wicking là tá dược rã sẽ hút các tiểu phân nước vào trong lõi của hạt cốm và bẻ gãy các liên kết vật lý giữa các hạt cốm với nhau. Đối với cơ chế Swelling thì tá dược rã khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở nên bẻ gãy các cấu trúc matrix bên trong[1]
Tỷ trọng Tỷ trọng khối: 0,529 g/ml (Ac-Di-Sol)

Tỷ trọng gõ: 0,819 g/ml (Ac-Di-Sol)

Tỷ trọng thực: 1,543 g/ml (Ac-Di-Sol)

pH 5 – 7, khi phân tán trong môi trường nước
Độ hoà tan Không tan trong nước. Thực tế không tan trong acetone, ethanol và toluene
Độ ổn định, tương kỵ Tác dụng siêu rã của Croscamellose sodium có thể bị ảnh hưởng khi sử dụng chung với các tá dược hút ẩm cao trong quy trình xát hạt ướt, dập trực tiếp như Sorbitol.

Croscarmellose sodium tương kị với các acid mạnh, muối tan của sắt và một số kim loại khác như nhôm, thuỷ ngân và kẽm.[2]

3. Phân loại thương mại dạng đơn chất

3.1 Phân loại sản phẩm tổng quát

Tên thương mại Nhà sản xuất Nhà phân phối tại VN

Đặc điểm khái quát

(Đặc trưng)

VIVASOL®[3] JRS PHARMA Sapharchem LOD < 10%, chỉ nên sử dụng từ 1% – 4%, phù hợp cho tất các các quy trình bào chế. Đặc biệt tốt cho các API có độ tan trung bình.
KICCOLATE[4] Asahi Kasei FD&C

Hàm lượng ẩm thấp nhất trong số các tá dược siêu rã hiện nay.

Tính rã đôc lập với pH, độ nhớt, và các lực nén khác nhau.

Cỡ hạt đồng đều, nhỏ gọn, thẩm mỹ, có độ trắng cao, không lẫn bụi đen

SOLUTAB[5] Roquette Đăng Hưng

LOD < 10%

Tá dược rã cho nhiều dạng bào chế khác nhau như viên nhai, viên ODT, viên nang cứng, cốm, pellet. Phù hợp cho quy trình xát hạt ướt, xát hạt khô, trộn thẳng

Primellose[6] DFE Pharma B.V. DEVELING Primellose có hiệu quả khi kết hợp với cả tá dược độn-dính hòa tan và không hòa tan ở nồng độ 2% – 6% w/w
Ac-Di-Sol[7] Dupont IMCD Ac-Di-Sol giúp viên rã nhanh, tăng độ hòa tan và giữ nguyên tính chất này sau thời gian lưu độ ổn định. Ngoài ra, tá dược này có dư lượng dung môi rất thấp[8]

3.2 Đặc tính kĩ thuật chi tiết

3.2.1 Mô tả sơ bộ công nghệ sản xuất

Kiềm hóa cellulose bằng cách thủy phân cellulose có trong gỗ, sợi bông với dung dịch NaOH. Sản phẩm cellulose được kiềm hóa cho phản ứng với Sodium monochloroacetate để thu được Carboxymethylcellulose sodium. Sau khi phản ứng thế hoàn toàn và NaOH được dùng hết, Sodium monochloroacetate sẽ bị thủy phân từ từ thành Glycolic acid. Acid glycolic này sẽ thay một phần nhóm Sodium carboxymethyl thành dạng acid tự do và xúc tác sự hình thành liên kết chéo để tạo ra Crosscarmellose sodium. Cuối cùng, Crosscarmellose sodium được chiết xuất với cồn nước để loại bỏ sodium chloride hoặc sodium glycolate dư thừa thu được sản phẩm có độ tinh khiết lớn hơn 99.5%. Sodium Croscarmelose có thể được xay nghiền để phá vỡ các sợi polyme thành các chuỗi ngắn hơn và do đó cải thiện được độ trơn chảy[2]

3.2.2 Phân loại theo NXS

    • Dupont (USA)
    • Ac-Di-Sol® Croscarmellose sodium
    • JRS Pharma (Germany)
Loại Nguyên liệu thô GMO free Hàm ẩm Nồng độ dung môi Đặc điểm
VIVASOL® cotton Tối đa 10% Tối đa 1% MeOH Sử dụng ở như một tá dược rã nội, rã ngoại từ 1-4% trong công thức. Đặc biệt tốt cho các hoạt chất có tính tan trung bình
VIVASOL® GF Bột gỗ Tối đa 10% Tối đa 0.5% EtOH
VIVASOL® GF LM Bột gỗ Tối đa 6% Tối đa 0.01% EtOH Hàm ẩm thấp hơn 6% ứng dụng trong ngành thực phẩm(E468).
    • DFE Pharma (The Netherlands)
    • Primellose® Croscarmellose sodium
    • Roquette Freres (France)
Loại Kích thước hạt trung bình (Microns) Hàm ẩm (LOD)
SOLUTAB® A 60 Không quá 10%
SOLUTAB® B-IP 60 Không quá 6%
SOLUTAB® EDP 45 Không quá 10%
    • Mingtai Chemical (Taiwan)
Loại Nguyên liệu thô Hàm ẩm (LOD)
Disolcel® Standard Cotton Không quá 10%
Disolcel® GF (non-GMO) Gỗ Không quá 10% hoặc 6% (E468)

3.2.3 Kinh nghiệm sử dụng và tài liệu nghiên cứu trung lập.
(Chỉ dành cho tài khoản VIP)

– Khả năng trương nở của Croscarmellose sodium giảm trong môi trường acid so với môi trường nước và phụ thuộc vào mức độ thế trong phân tử. Bên cạnh đó, kích thước hạt và tỉ lệ nhóm thế base/acid khác nhau giữa các nhà sản xuất và nên được cân nhắc khi lựa chọn nguồn tá dược Croscarmellose sodium.[10]

– Liên kết chéo ester của Sodium croscarmellose có thể bị thủy phân một phần đến hoàn toàn trong môi trường kiềm (công thức chứa các tá dược có tính kiềm mạnh) tạo thành các polymer tan nhiều trong nước, hình thành một màng có độ nhớt cao khi viên nén hấp thụ ẩm. Do đó có thể làm giảm độ rã, độ hòa tan tan của viên.[11]

– Tương tác điện tích mạnh giữa Croscarmellose sodium với Metformin trong dung dịch có thể làm giảm độ thu hồi Metformin khi xây dựng phương pháp kiểm nghiệm, đặc biệt trong trường hợp thuốc có nồng độ Metformin thấp. [12]

– CCS có thể làm giảm tỉ lệ phục hồi của API khi thực hiện các nghiên cứu tương kỵ bằng phương pháp HPLC. Có thể giải thích rằng, CCS có bản chất ion và API bị ion hóa 1 phần trong pha động. Phần API bị ion hóa liên kết với CCS bằng liên kết ion tạo thành muối API-CCS có độ hòa tan thấp hơn. [13]

– Ở pH <4, nhóm carboxylic của CCS tồn tại ở dạng trung tính, dạng proton hóa do đó không thể tương tác với thuốc có tích điện dương. Ở điều kiện này, độ thu hồi API lớn nhất. Khi pH tăng, bề mặt tá dược ngày càng bị ion hóa, tích điện âm trong khi thuốc vẫn tích điện dương. Kết quả dẫn đến tương tác tĩnh điện API-CCS cao nhất trong khoảng pH từ 4-9. NaCl ở nồng độ thích hợp có thể làm giảm tương tác tĩnh điện này do cường độ ion Na+ cao cho phép giải hấp phụ API tích điện dương từ bề mặt CCS.[14]

– Trong môi trường pH >2 (gần hay thấp hơn pKa của API), một số API cationic có tính base yếu (vd: phenylpropanolamine HCl) có thể tương tác với CCS, dẫn đến làm giảm độ hòa tan của API trong công thức. [15]

– Tỉ lệ thường dùng trong các dạng bào chế khác nhau[16]

Dạng bào chế Nồng độ sử dụng
Viên nén

1.0 – 5.0% (thông thường là 3% trong phương pháp xát hạt ướt, 2% trong phương pháp dập trực tiếp)

Một số trường hợp đặc biệt, CCS có thể được sử dụng tới nồng độ 25% trong công thức, ví dụ: viên nén chứa kháng sinh nhóm Cephalosporin

Viên nang cứng >6.0%
Viên nén phân tán 3 – 5%
Pellets, cốm, bột 1-2%

– Natri croscarmellose có thể có nguồn gốc từ bột gỗ hoặc cotton. Natri Croscarmellose có nguồn gốc từ bột gỗ thường có trọng lượng phân tử thấp hơn, độ hòa tan cao hơn, nhưng khả năng liên kết và trương nở với nước thấp khi so sánh với nguyên liệu có nguồn gốc từ cotton. [16]

– Kích thước hạt càng lớn thì khả năng hấp thụ nước càng lớn và do đó trương nở mạnh hơn. Hiệu ứng này được cho là CCS kích thước hạt nhỏ sẽ tạo màng có độ nhớt cao hơn CCS kích thước hạt lớn. [16]

– Khi lựa chọn grade CCS cần lưu ý đến tạp nguyên liệu. Tạp thường xuất hiện trong CCS có thể kể đến như chloroacetic acid, nitriles, nitrate có khả năng tương tác với API. CCS có thể hấp phụ một số API có tính kiềm, do đó có thể giảm khả năng giải phóng thuốc. CCS thể hiện đặc tính siêu rã tốt khi kết hợp với các tá dược độn không tan (như Dicalcium phosphate và Calcium carbonate) hơn các tá dược tan tốt (như Lactose monohydrate, Mannitol). Ngoài ra, việc sử dụng tá dược độn có tính kiềm (ví dụ: sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate) có thể làm giảm mức độ giải phóng thuốc trong quá trình bảo quản, mức độ giảm tỉ lệ nghịch với lượng tá dược kiểm trong công thức. [16]

4. Phân loại theo dạng phối hợp:

Tá dược đồng sản xuất Tên thương mại Nhà sản xuất Chức năng
Spray granulated d-mannitol and croscarmellose sodium Parteck® ODT Merck Tá dược dập thẳng, khả năng rã nhanh, đem lại cảm giác dễ chịu khi dùng ở dạng bào chế viên nhai, viên ngậm, viên ODT.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] “(PDF) A comprehensive review on superdisintegrants used in orodispersible tablets.” [Online]. Available: https://www.researchgate.net/publication/277014497_A_comprehensive_review_on_superdisintegrants_used_in_orodispersible_tablets. [Accessed: 03-Jul-2022].

[2] R. C. Rowe, P. J. Sheskey, and S. C. Owen, “Handbook of Pharmaceutical Excipients Fifth Edition.”

[3] “VIVASOL® | Croscarmellose Sodium- JRS Pharma.” [Online]. Available: https://www.jrspharma.com/pharma_en/products-services/excipients/superdisintegrants/vivasol.php. [Accessed: 03-Jul-2022].

[4] “PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Creating for Tomorrow.”

[5] “SOLUTAB® l Croscarmellose Sodium l Roquette.” [Online]. Available: https://www.roquette.com/pharma-and-nutraceuticals-croscarmellose-sodium. [Accessed: 03-Jul-2022].

[6] “Primellose®.” [Online]. Available: https://dfepharma.com/excipients/primellose#documentation. [Accessed: 03-Jul-2022].

[7] “Ac-Di-Sol®.” [Online]. Available: https://www.pharma.dupont.com/pharmaceutical-brands/ac-di-sol.html. [Accessed: 03-Jul-2022].

[8] P. Solutions, “Why settle for super when you can have superior? Ac-Di-Sol®-the superior disintegrant offers safe, fast and efficient solutions for pharma industry.”

[9] R. Eyjolfsson, “Introduction,” Des. Manuf. Pharm. Tablets, pp. 1–28, Jan. 2015, doi: 10.1016/B978-0-12-802182-8.00001-5.

[10]https://www.researchgate.net/publication/7032475_The_Influence_of_Product_Brand_to_Brand_Variability_on_Superdisintegrant_Performance_A_Case_Study_with_Croscarmellose_Sodium

[11] D. S. Bindra, D. Stein, P. Pandey, and N. Barbour, “Incompatibility of croscarmellose sodium with alkaline excipients in a tablet formulation,” http://dx.doi.org/10.3109/10837450.2013.778869, vol. 19, no. 3, pp. 285–289, 2013, doi: 10.3109/10837450.2013.778869.

[12] W. X. Huang, M. Desai, Q. Tang, R. Yang, R. V. Vivilecchia, and Y. Joshi, “Elimination of metformin–croscarmellose sodium interaction by competition,” Int. J. Pharm., vol. 311, no. 1–2, pp. 33–39, Mar. 2006, doi: 10.1016/J.IJPHARM.2005.12.017.

[13] “Investigation of Excipient Compatibility and Associated Degradations for the Formulation Development of a Small Molecule Pharmaceutical Compound | American Pharmaceutical Review – The Review of American Pharmaceutical Business & Technology.” [Online]. Available: https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/167299-Investigation-of-Excipient-Compatibility-and-Associated-Degradations-for-the-Formulation-Development-of-a-Small-Molecule-Pharmaceutical-Compound/. [Accessed: 03-Jul-2022].

[14] C. Lee, “Addressing Drug–Excipient Interactions,” Sample Prep. Pharm. Dos. Forms, pp. 131–143, 2011, doi: 10.1007/978-1-4419-9631-2_6.

[15] https://www.researchgate.net/publication/228906628_Effect_of_Superdisintegrants_on_Dissolution_of_Cationic_Drugs.

[16] https://pharmacentral.com/product/croscarmellose-sodium-pharmaceutical-excipient/

 

error: Content is protected !!