Tên dược chất [3], [4]	Clopidogrel bisulfate
Mô tả	Bột màu trắng hoặc gần trắng. Có hiện tượng đa hình (dạng I và II phổ biến).
Tính tan	Tan tự do (freely soluble) methanol, ít tan trong nước (slightly soluble), rất ít tan (practically insoluble) trong cyclohexane và ethyl acetate.
Độ tan trong nước	Độ tan phụ thuộc vào pH: pH acid: tan tự do (freely soluble) pH 4,5 – 8,0: tan được (soluble). Độ tan tham khảo tại một số pH: 6,8 g/l (pH = 2,6) 3 g/l (pH = 3) 0,05 g/l (pH = 4) 0,01 g/l (pH =6-8)
BCS Class	II
Nhiệt độ nóng chảy	Dạng I: 198 – 200 oC và dạng II: 176 – 178 oC
Tính hút ẩm	Hút ẩm mạnh
pKa	4,77
pH	N/A
Tính chất hóa học	Kém ổn định ở môi trường nhiệt độ, độ ẩm cao và môi trường kiềm vì xảy ra sự racemic hoá, oxi hoá và thuỷ phân nhóm chức ester methyl, phát sinh ra clopidogrel acid (tạp A). Có 1 trung tâm bất đối nên có thể tồn tại đồng phân R hoặc S. Trong đó, chỉ có dạng S là có hoạt tính sinh học, dạng R là tạp C, có thể gây tác dụng phụ là cơn co giật ở động vật khi dùng liều cao.
Độ ổn định	Kém ổn định trong điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao, dễ phát sinh tạp chất liên quan. Do đó, cần hạn chế nhiệt độ và độ ẩm cao trong quá trình sản xuất, cũng như lựa chọn bao bì phù hợp.
Bảo quản	Bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín, tránh ánh sáng

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph	Dược Điển
Clopidogrel bisulfate	USP, EP, JP
Clopidogrel Tablets	USP, JP
Clopidogrel Oral Suspension (Dạng viên)	USP, BP
Clopidogrel besylate	BP, EP
Clopidogrel hydrochloride	BP, EP

5. Nhà sản xuất API

Ở Việt Nam, chỉ sử dụng dạng Clopidogrel bisulate:

• • Ipca Laboratories Limted (Ấn Độ).
  • Nobilus Ent (Ba Lan).
  • Aarti Drugs Limited (Ấn Độ).
  • Metrochem API Private Limited (Ấn Độ).
  • Ind-swift Laboratories Limited (Ấn Độ).
  • Smilax Laboratories Limited (Ấn Độ).
  • Dymes Pharmachem Limited (Ấn Độ).

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

• Kinh nghiệm thực tế:
  • Những lưu ý khi xây dựng công thức viên nén:
  • Có hiện tượng đa hình: dạng I và II, 2 dạng này khác biệt về các tính chất khi dập viên, độ tan, sinh khả dụng và độ ổn định.
  • Hoạt chất có xu hướng bám dính chày cối nên cần khảo sát tá dược trơn bóng phù hợp.
  • Hoạt chất có tính hút ẩm mạnh nên cần chọn tá dược và phương pháp bào chế cho viên nhân có độ ẩm thấp và hệ bao phim có khả năng chống ẩm.
  • Hoạt chất tính tương kỵ với một số tá dược, trong đó có magnesi stearate và sodium stearyl fumarate. Cân nhắc thử tương tác dược chất-tá dược để lựa chọn hệ tá dược ít sinh tạp chất nhất.
• Tài liệu cho xây dựng công thức
  • Patent US2010/086590A1 [5]: mô tả phương pháp bào chế viên nén bao phim. Dạng I được cải thiện độ ổn định bằng phương pháp phun sấy tạo hạt và tiến hành xây dựng công thức bào chế viên nhân. Viên nén sau khi bao phim có độ hoà tan tương đương so với thuốc thuốc đối chứng Plavix và đạt độ ổn định trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc.
  • Nghiên cứu của Sree Giri Prasad. B và cs (2014) [6]: nghiên cứu xây dựng công thức viên nén bao phim Dạng II. Nhóm nghiên cứu trình bày kết quả khảo sát tính tương kỵ dược chất – tá dược, xây dựng công thức viên nhân có tính chất cơ lý phù hợp. Viên nhân sau khi bao phim được nghiên cứu độ hoà tan và độ ổn định.
  • Nghiên cứu của Sanjeeva Yarkala và cs (2012) [7]: nghiên cứu xây dựng công thức viên nén bao phim clopidorel sulfate và đánh giá độ ổn định thành phẩm trong các điều kiện lão hoá cấp tốc và điều kiện thường.
  • Patent EP3027176B1 [8]: mô tả một phương pháp bào chế viên nén bao phim chứa clopidogrel/aspirin 75/100. Nghiên cứu ảnh hưởng hàm lượng talc trong công thức dịch bao phim kháng acid lên tính chất cơ lý (độ cứng, mài mòn, …) và độ hoà tan của viên. Viên nén bao phim được đóng gói trong bao bì nhôm/nhôm được mô tả đã cải thiện độ ổn định và điều kiện bảo quản.
  • Nghiên cứu của Abdul Althaf. S và cs (2012) [9]: xây dựng công thức viên nén 2 lớp clopidogrel/aspirin 75/75 nhằm cải thiện độ hoà tan của clopidogrel bisulfate. Nhóm nghiên cứu thực hiện preformulation về dược chất, tính tương kỵ dược chất – tá dược, mô tả phương pháp bào chế viên nén 2 lớp và đánh giá độ hoà tan in vitro.

Tài liệu tham khảo

[1] “Clopidogrel bisulfate | C16H18ClNO6S2 – PubChem.” (accessed Mar. 25, 2022).
[2] “Clopidogrel besylate | C22H22ClNO5S2 – PubChem.”  (accessed Mar. 25, 2022).
[3] “EP1651646B1 – A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i – Google Patents.”  (accessed Mar. 25, 2022).
[4] “EP002953613B1 – Stable pharmaceutical composition of clopidogrel free base for oral and parenteral delivery”, Accessed: Mar. 25, 2022.
[5] “US20100086590A1 – Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof – Google Patents.”  (accessed Mar. 25, 2022).
[6] S. B. Giri Prasad, “FORMULATION AND EVALUATION OF CLOPIDOGREL BISULFATE IMMEDIATE RELEASE TABLETS,” JGTPS, vol. 5, no. 4, pp. 2154–2166, 2014, Accessed: Mar. 25, 2022. [Online]. Available: www.jgtps.com
[7] “PHYSICO-CHEMICAL STUDIES ON STABILITY OF CLOPIDOGREL TABLET FORMULATIONS | Semantic Scholar.”  (accessed Mar. 25, 2022).
[8] “EP3027176B1 – Pharmaceutical tablet comprising acetylsalicylic acid and clopidogrel – Google Patents.”  (accessed Mar. 25, 2022).
[9] A. Althaf S, “Formulation, Evaluation and Mathematical Modelling of Clopidogrel Bisulphate & Aspirin Immediate Release Bilayer Tablets,” Pharmaceutica Analytica Acta, vol. 03, no. 09, 2012, doi: 10.4172/2153-2435.1000194.