Cefixime trihydrate

T6 Th5 2024

1. Thông tin chung

Tên hoạt chất

Cefixime trihydrate

Cấu trúc Cefixime Trihydrate | CAS 125110-14-7 | P212121 Store
CTPT

C16H21N5O10S2.3H2O

KLPT

507,5 g/ mol

Nhóm dược lý

Thuốc kháng sinh – ETC

2. Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường

2.1. Đơn chất

STT

Dạng bào chế Tên biệt dược

1

Viên nén bao phim, viên nhai Suprax

2

Viên nang Suprax

3

Bột pha hỗn dịch uống Suprax
    • Dạng bào chế phổ biến tại Việt Nam: viên nén bao phim, viên nang cứng, thuốc bột uống, thuốc bột pha hỗn dịch uống.

2.2. Dạng phối hợp

STT

Hoạt chất phối hợp Dạng bào chế Tên biệt dược

1

Clavulanate potassium Thuốc bột uống INNOCEF PLUS

2

Clavulanate potassium Hỗn dịch uống MOLCEF

3

Clavulanate potassium Viên nén bao phim MOLCEF PLUS, OLECEF PLUS

3. Tính chất lý hóa [2]

Tên họat chất Loratadin
Mô tả Bột tinh thể màu trắng đến vàng nhạt.
Tính tan [1] Tan hoàn trong methanol và dimethylsulfoxide, ít tan trong ethanol, thực tế không tan trong nước.
Độ tan trong nước [2], [3] 55 mg/L

Độ tan thay đổi theo pH

BCS Class IV
Dạng đa hình N/A
Nhiệt độ nóng chảy [4] 240 °C (bị phân hủy)
Tính hút ẩm [5] Ít hút ẩm
Tính nhạy cảm với ánh sáng [5] Không nhạy cảm với ánh sáng
pKa [4] pKa1 = 2,1;

pKa2 = 2,69;

pKa3 = 3,73

pH [4] 2,6 – 4,1
Tính chất hóa học [6]–[8] Cefexime trihydrate được tổng hợp hóa học từ phản ứng kết tinh sản phẩm tạo thành giữa cefixime disodium và hydrogen chloride. Sản phẩm thu được thường lẫn cefexime dạng vô định hình và chất rắn dạng tinh thể bên cạnh tinh thể nguyên chất cefixime trihydrate thu được. Khi nhiệt độ tăng, cefixime bị phân hủy tạo ra các tạp, chủ yếu là tạp B và D (theo BP). Ngoài ra cefixime dễ bị thủy phân trong môi trường acid hay base.
Độ ổn định [9] Cefixime trihydrat bị khử nước một phần không ổn định do cấu trúc tinh thể bị mất trật tự khi mất nước kết tinh. Cefixime trihydrat được bảo quản ở độ ẩm tương đối dưới giá trị tới hạn kém ổn định hơn trihydrat được bảo quản trong điều kiện ẩm. Mặt khác, cefixime trihydrat khử nước hoàn toàn tương đối ổn định do chuyển sang dạng tinh thể khan không có khả năng tham gia phản ứng thủy phân. Có ý kiến ​​​​cho rằng cơ chế phân hủy trong điều kiện khô khác với cơ chế phân hủy trong điều kiện ẩm, do có sự khác nhau về cảm quan và sản phẩm phân hủy.
Bảo quản Bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín.

4. Chuyên luận Dược Điển

Monograph Dược Điển
Cefixime USP, BP, EP, IP, JP
Cefixime tablets USP, IP
Cefixime for Oral Suspension USP
Cefixime Hydrate JP
Cefixime Capsules JP
Cefixime Oral Suspension USP, IP

5. Nhà sản xuất API

    • Nectar Lifesciences Ltd, 8 Covalent Laboratories Private Limited, Orchid Chemicals Pharmaceutical Ltd, Orchid Chemicals Pharmaceutical Ltd., • Aurobindo Pharma LTD, Hetero Drug Limited (Ấn Độ)

6. Kinh nghiệm đối với hoạt chất – tương ứng với từng dạng bào chế

(Chỉ dành cho tài khoản VIP)

6.1. Kinh nghiệm thực tế:

    • Những lưu ý khi xây dựng công thức:
      • Viên nén: Nguyên liệu cefixime trihydrate với phân bố kích thước hạt lớn có thể ảnh hưởng xấu đến độ trơn chảy. Màu sắc của nguyên liệu cũng khó kiểm soát, có thể dẫn đến viên nén có màu sắc khác nhau. [6]

6.2. Tài liệu cho xây dựng công thức

    • Patent US 9233112 B2: trình bày tổng quan các tá dược và phương pháp điều chế hỗn dịch uống chứa cefixime với nồng độ 80 mg/ml – 150 mg/ml. Ngoài ra, tiến hành đánh giá tương đương sinh học các công thức hỗn dịch thu được với thuốc đối chứng là hỗn dich Suprax 200 mg/5 ml.
    • Patent WO2013109228A1: trình bày tổng quan các tá dược và phương pháp điều chế viên nén chứa cefixime.
    • Patent WO2005107703A1: trình bày phương pháp bào chế viên nhai chứa cefixime trihydrate có kích thước hạt trung bình từ 20 um đến 120 um tương đương sinh học với cốm pha hỗn dịch Suprax 100 mg/5 ml, phương pháp xát hạt khô.
    • Patent WO2011142730A1: trình bày tổng quan các tá dược và phương pháp điều chế viên nén sủi bọt chứa cefixime kết hợp với dẫn chất của acid clavulanic.
    • Patent WO2007119249A2: trình bày quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Cefixime 200 mg/5ml đạt tương đươcng sinh học với Suprax 200 mg/5ml.
    • Patent US5776926A: đề xuất công thức hỗn dịch sử dụng cefixime dạng micronize trong dung môi hữu cơ (non-aqueous), chất gây treo với kích thước hạt phù hợp (80% bé hơn 32 micron và 5% lớn hơn 50 micron). Hỗn dịch có tính ổn định vật lý và hoá học.
    •  CN101889987 đề xuất phương pháp sản xuất viên nén và viên nang chứa cefixime. Cefixime kém bền trong điều kiện nhiệt, ẩm nên phương pháp sản xuất được chọn là xát hạt khô. Do đặc tính kém tan, chất diện hoạt natri lauryl sulfate được sử dụng trong công thức với tỉ lệ API: tá dược là 1: 0.5 – 2.5.
    • US 9,566,337 B2 đề xuất công thức siro khô của cefixime bằng phương pháp trộn thẳng. Công thức dùng đường sucrose dạng bột có kích thước D(50)=50 – 150 micron và D(90) nhỏ hơn 200 micron kết hợp 2% Colloidal silicon dioxide. Công thức có tính chảy tốt, ít bị tách lớp trong quá trình bảo quản.
    • EP0890359A1 Patent đưa ra các khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã, tá dược dính, tá dược tạo vị lên độ rã viên. Qua đó, đề xuất công thức viên nén phân tán với cefixime có độ rã dưới 2 phút.

Tài liệu tham khảo

[1] “[Assessment of Cefixime stability, raw material used for pharmaceutical forms] – PubMed.” https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701011/ (accessed Oct. 15, 2022).

[2] “Cefixime: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online.” https://go.drugbank.com/drugs/DB00671 (accessed Oct. 15, 2022).

[3] “WO 2011/142730 A1.” https://patentimages.storage.googleapis.com/0e/7b/91/89c6dbb9a6d219/WO2011142730A1.pdf (accessed Oct. 15, 2022).

[4] “Summary Public Assessment Report – Cefixima Nectar .” https://file.wuxuwang.com/hma/PT_H_1391_001_PAR.pdf (accessed Oct. 15, 2022).

[5] “PUBLIC ASSESSMENT REPORT – Cefixim Schluttig .” https://file.wuxuwang.com/hma/DE_H_6026_001_PAR.pdf (accessed Oct. 15, 2022).

[6] “Improved Understanding of Cefixime Trihydrate Reactive Crystallization and Process Scale-up with the Aid of PAT | Organic Process Research & Development.” https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.8b00190 (accessed Oct. 15, 2022).

[7] Z. Talebpour, H. Pourabdollahi, H. Rafati, A. Abdollahpour, Y. Bashour, and H. Y. Aboul-Enein, “Determination of cefixime by a validated stability-indicating HPLC method and identification of its related substances by LC-MS/MS studies,” Sci. Pharm., vol. 81, no. 2, pp. 493–503, 2013, doi: 10.3797/SCIPHARM.1301-15.

[8] N. M. Mostafa, L. Abdel-Fattah, S. A. Weshahy, N. Y. Hassan, and S. A. Boltia, “Stability indicating chemometric methods for the determination of two cephalosporin drugs by partial least squares and principle component regression multivariate calibration methods,” Aust. J. Basic Appl. Sci., vol. 7, no. 6, pp. 285–292, 2013.

[9] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/037851739090112H

[10] “US20140171401A1 – Novel pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability – Google Patents.” https://patents.google.com/patent/US20140171401A1/en?oq=US20140171401 (accessed Oct. 15, 2022).

[10] “US9233112B2 – Pharmaceutical compositions of cefixime – Google Patents.” https://patents.google.com/patent/US9233112B2/en?oq=US+9233112+B2 (accessed Oct. 15, 2022).

[11] “WO2013109228A1 – Formulations comprising cefixime as active agent – Google Patents.” https://patents.google.com/patent/WO2013109228A1/en?oq=WO2013109228A1 (accessed Oct. 15, 2022).

[12] “WO2011142730A1 – Pharmaceutical composition comprising cefixime and clavulanic acid derivative compound – Google Patents.” https://patents.google.com/patent/WO2011142730A1/en?oq=WO2011142730A1 (accessed Oct. 15, 2022).

[13] J. Sirisolla and K. V. Ramanamurthy, “Formulation and Evaluation of Cefixime Trihydrate Matrix Tablets Using HPMC, Sodium CMC, Ethyl Cellulose,” Indian J. Pharm. Sci., vol. 77, no. 3, p. 321, May 2015, doi: 10.4103/0250-474X.159663.

 

error: Content is protected !!