Thiết kế thí nghiệm (Design of Experiments – DoE) – Phần 1

Chất lượng bởi thiết kế (Quality by design-QbD) đang dần trở thành xu hướng trong xây dựng chất lượng dược phẩm. Trong QbD, nhằm xây dựng và đánh giá về thông số trọng yếu về nguyên liệu và quy trình, thiết kế thí nghiệm (DoE) đóng một vai trò quan trọng.

Vai trò của thiết kế thí nghiệm (DoE)

Ngành dược là ngành sản xuất đặc biệt, trong đó chất lượng sản phẩm được hướng đến hàng đầu. QbD đã được các cơ quan quản lý về dược hàng đầu như FDA hay EMA đề xuất cho các công ty sản xuất thuốc với quan điểm “chất lượng không thể kiểm tra bởi sản phẩm, chất lượng nên được xây dựng bởi thiết kế”. DoE là công cụ thống kê chính trong xây dựng QbD trong cả nghiên cứu và trong sản xuất công nghiệp.

Định nghĩa về DoE xuất hiện lần đầu vào những năm 20 của thế kỷ 20 bởi nhà thống kê học nổi tiếng Sir Ronal Fisher. Vai trò của DoE là xác định mối liên hệ giữ các yếu tố đầu vào (nguyên liệu/thông số quy trình) và yếu tố đầu ra (chất lượng mục tiêu sản phẩm) thông qua các phương pháp toán học. Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng được chia thành 2 loại: kiểm soát và không kiểm soát.

–Yếu tố không kiểm soát được xem như là nhiễu (noise). Yếu tố nhiễu thường xảy ra ngẫu nhiên và ít tác động hơn so với yếu tố có kiểm soát.

–Yếu tố có kiểm soát lên chất lượng sản phẩm dựa trên quy tắc Pareto, đề cập rằng một số ít yếu tố có thể gây ra tỉ lệ lớn các tác động. Nguyên tắc 20:80 chỉ ra rằng 20% nguyên nhân (factor) chịu trách nhiệm cho 80% kết quả (response). DoE thiết kế một cách có hệ thống các yếu tố có kiểm soát nhằm

• Xác định được yếu tố ảnh hưởng nhất.
• Xác định cài đặt yếu tố tối ưu dẫn đến hiệu suất sản phẩm được nâng cao và đảm bảo các giá trị CQA nằm trong thông số kỹ thuật với độ biến thiên tối thiểu.
• Xây dựng mối liên hệ giữa các yếu tố.

Xây dựng DoE

Xây dựng DoE cần trải qua 7 bước khác nhau:

• Đặt mục tiêu: Xác định hồ sơ chất lượng mục tiêu (Quality Target Product Profile- QTTP) dựa trên tài liệu khoa học và kinh nghiệm.
• Lựa chọn biến số quy trình (factors) và kết quả (response-CQAs)
• Lựa chọn thiết kế thí nghiệm: thiết kế sàng lọc, mô tả đặc điểm và tối ưu hóa quy trình và công thức.
• Thực hiện thiết kế: Ma trận thiết kế phải được thực hiện chính xác
• Kiểm tra dữ liệu có nhất quán với giả định của thử nghiệm hay không.
• Phân tích kết quả
• Vận dụng kết quả

Các thiết kế thí nghiệm được chia thành 2 nhóm chính là sàng lọc (screening) và tối ưu (optimization) với các công cụ thiết kế chuyên biệt và được thực hiện 1 cách tuần tự. Quy trình sàng lọc thường dùng thiết kế luỹ thừa. Sau khi sàng lọc, một số yếu tố quan trọng được chọn sử dụng để tối ưu hóa quy trình bằng phương pháp Đáp ứng bề mặt (Response Surface Methodolody RSM).
(còn tiếp phần 2)

Nguồn tham khảo: Design of experiments (DoE) in pharmaceutical development