Tại sao mannitol ngày càng phổ biến trong thuốc rắn?

Hiện nay, các tá dược như lactose, dẫn xuất của cellulose hoặc calcium phosphate đang được sử dụng rộng rãi nhất với vai trò làm tá dược độn/ dính trong các dạng bào chế đường uống. Bên cạnh đó, mannitol cũng đang ngày càng trở nên phổ biến trong xu hướng sử dụng tá dược thời gian gần đây. Bài viết xem xét các khía cạnh về kinh tế cũng như kỹ thuật để đánh giá lý do đằng sau xu hướng này.

Tính kinh tế

Bên cạnh vấn đề kỹ thuật, giá cả cũng là yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng tá dược, đặc biệt là tá dược sử dụng lượng lớn trong công thức như tá dược độn/ dính. Giá tá dược còn tùy thuộc vào số lượng, chất lượng, thời điểm và khu vực phân bố. Nếu thiếu nguyên liệu thô, bắt buộc thay đổi công thức sản phẩm vì lý do chất lượng hoặc lý do chính trị thì giá tá dược cũng có thể thay đổi.

Trước đây, việc lựa chọn tá dược độn/ dính thường dựa vào chi phí. Lactose, dẫn xuất cellulose, calcium phosphate được sử dụng nhiều một phần do kinh nghiệm sử dụng lâu đời cũng như giá cả hợp lý.

Lactose có nguồn gốc từ “whey” (protein sữa) một sản phẩm phụ của ngành công nghiệp sữa với số lượng vài triệu tấn/năm. Lactose được tạo thành từ sự kết tủa whey, sau đó bay hơi và tinh chế bằng cách tái kết tinh. Tùy vào từng loại khác nhau, lactose có mức giá từ 1 – 4 Eur/kg. Cellulose vi tinh thể (MCC) là dẫn xuất được dùng nhiều nhất của cellulose với bản chất là bột gỗ tinh chế ít tốn kém. Mức giá tùy loại dao động từ 2 – 11 Eur/kg. Calcium hydrogen phosphate là muối vô cơ có tính trơ, được tạo thành từ sự kết tinh acid phosphoric với muối khoáng calci. Mức giá dao động từ 3 – 26 Eur/kg. Sorbitol được tạo thành từ quá trình hydrogen hóa glucose. Glucose thu được từ tinh bột hoặc sucrose qua quá tình phân cắt enzym. Do nguồn nguyên liệu dễ kiếm và quy trình sản xuất khá đơn giản nên mức giá glucose, sorbitol thấp, từ 2 – 6 Eur/kg.

Mannitol thu được từ quá tình hydrogen hóa fructose (giá cao hơn đường glucose). Quá trình hydrogen hóa này tạo ra khoảng 50 % sorbitol và mannitol, sau đó mannitol được tinh chế bằng cách kết tinh hoặc sấy phun (tá dược dập thẳng). Do quy trình phức tạp hơn và hiệu suất thấp hơn nên mannitol có giá gấp 3 lần so với sorbitol, dao động từ 6 – 18 Eur/kg.

Tóm lại, nếu so về giá cả, mannitol có thể đắt hơn các tá dược độn/ dính kể trên.

Tính kỹ thuật

Một số đặc tính kỹ thuật lý tưởng của mannitol khiến mannitol được sử dụng nhiều là tính trơ về mặt hóa học (ít tương kỵ với tá dược, API), vị ngon và cho cảm giác tốt trong khoang miệng (phù hợp cho viên nhai, ngậm, đặt dưới lưỡi, viên ODT..), khả năng chịu nén và độ chảy tốt (loại dập thẳng), rất ít hút ẩm, khả năng dụng nạp cao và ít lo ngại về độc tính…

Xét về đặc tính sinh lý, hội chứng dung nạp lactose được nhắc đến khá nhiều. Triệu chứng đau, đầy hơi, táo bón, tiêu chảy và đau quặn bụng cũng có thể xảy ra với một lượng nhỏ lactose có trong viên, gói thuốc khi được sử dụng bởi các bệnh nhân thiếu hụt enzym lactase. Sự thiếu hụt enzym lactase phổ biến tùy khu vực. Cụ thể, tỷ lệ thiếu hụt enzym này chiếm tới 50% dân số Nam Mỹ và châu Phi, ở châu Á con số này có thể lên tới 100% ở một số quốc gia. Ở châu Âu con số này có thể từ 2% tại Scandinavia đến 70 % ở Sicily. Ở Mỹ, 15% người da trắng, 53% người Mỹ gốc Latinh và 80% người Mỹ gốc Phi mắc hội chứng không dung nạp lactose. Tóm lại, khoảng 2/3 dân số trên thế giới không dung nạp lactose ở nhiều mức độ khác nhau. Điều này có thể là lý do hạn chế việc sử dụng lactose trong công thức thuốc. Ngoài lactose, sorbitol và mannitol cũng gây tác dụng nhuận tràng khi dùng lượng > 50g sorbitol, > 10g mannitol. Sorbitol cũng không thích hợp với người không dung nạp fructose do sorbitol chuyển hóa thành fructose trong cơ thể.

Xét về tính tương thích với API, mannitol có tính trơ, rất ít tương kỵ với API, ngược lại với lactose và một số đường khử dễ gây phản ứng Maillard với các API có nhóm amin làm biến đổi cảm quan cũng như ảnh hưởng đến chất lượng thuốc. Rất ít tài liệu nhắc đến tính tương kỵ của mannitol, hiện tại có ghi nhận sự tương kỵ giữa mannitol với cetirizin trong dạng bào chế lỏng.

Độ ẩm tác động nhiều đến tính ổn định API, do đó xu hướng sử dụng các tá dược ít hút ẩm như mannitol thay thế các tá dược dễ hút ẩm như sorbitol hoặc lactose sấy phun chứa sẵn nước linh động trong dạng vô đình hình.

Calcium hydrogen phosphate dihydrate cũng nổi tiếng với khả năng ít hút ẩm tương tự mannitol. Tuy nhiên, do bản chất có tính kiềm nhẹ nên chúng không phù hợp với API có  tính acid. Ngoài ra, tá dược này còn có xu hướng giải phóng nước ngay cả ở nhiệt độ thấp. Do ma sát với chày/ cối, lồng bao phim nên các công thức chứa tá dược này tạo đốm xám cho viên nén.

Khả năng chịu nén của các tá dược độn/ dính đều tốt gần như nhau, khả năng chịu nén vượt bậc được thể hiện ở sorbitol phun sấy.

Một số tá dược độn/ dính có cơ chế rã “mòn dần” có thể đẩy nhanh tốc độ phóng thích thuốc. Có một số báo cáo về MCC có thể làm chậm tốc độ phóng thích API. Lý do có thể do đặc tính bề mặt MCC tích điện âm tương tác với API tích điện dương. Cũng có thể do API đi vào cấu trúc lỗ xốp của MCC.

Mannitol được dùng nhiều trong viên nén, ngậm, viên nhai hoặc viên ODT do khả năng hòa tan trong nước, tạo vị ngọt và cảm giác mát nhẹ trong khoang miệng – ưu điểm của tá dược nhóm “polyols”. Calcium hydrophosphate dihydrate và MCC không tan trong nước nên ít được ứng dụng trong các dạng bào chế này.

Xét trên tổng thể các khía cạnh thì không có một tá dược độn/ dính nào là tốt nhất. Bản chất API, mục tiêu chất lượng cũng như giá cả đóng vai trò quan trọng trong lựa chọn tá dược. Quan sát trên thị trường dược phẩm cho thấy mannitol ngày càng được sử dụng nhiều hơn do các đặc tính đã phân tích ở trên. Do tình trạng không dung nạp lactose và phản ứng Maillard nên lactose mất vị thế trong một số trường hợp nhưng nó vẫn được sử dụng với số lượng cao hơn nhiều so với mannitol.

NGUỒN THAM KHẢO:

Why is mannitol becoming more and more popular as a pharmaceutical excipient in solid dosage forms?