Phương pháp nóng chảy trong bào chế hệ phân tán rắn: Kết tụ nóng chảy

Phương pháp nóng chảy là một trong những phương pháp tiềm năng trong bào chế hệ phân tán rắn (Solid Dispersion – SD). Trong phương pháp này, dược chất và (hoặc) chất mang được gia nhiệt đến khi nóng chảy, sau đó làm nguội nhanh chóng để tạo thành hỗn hợp đồng nhất giữa dược chất và chất mang ở trạng thái rắn. Dựa trên nguyên lý này, một số kỹ thuật thường được áp dụng như kết tụ nóng chảy (Melt Agglomeration) và ép đùn nóng chảy (Hot Melt Extrusion). Bài viết này sẽ phân tích các đặc điểm của kỹ thuật kết tụ nóng chảy.

Nguyên lý

Phương pháp kết tụ nóng chảy là một quy trình trong đó kết tụ được hình thành bằng cách sử dụng tá dược dính dạng rắn được gia nhiệt để nóng chảy. Nhiệt độ của hệ phải được duy trì cao hơn điểm nóng chảy của tá dược dính bằng cách gia nhiệt từ bên ngoài thiết bị hoặc do sự ma sát trong quá trình trộn. Khi hỗn hợp nguội đến nhiệt độ môi trường, tá dược dính rắn lại, tạo thành các khối kết tụ khô..

Quy trình

Gia nhiệt hỗn hợp: gia nhiệt hỗn hợp dược chất, tá dược và tá dược dính đến nhiệt độ trên điểm nóng chảy của tá dược dính.
Kết tụ: khuấy trộn hỗn hợp tạo ra các khối kết tụ, nhờ sự kết dính của chất lỏng nóng chảy hoặc hỗn hợp polymer nóng chảy.
Làm nguội: Sau khi đạt được độ kết tụ mong muốn, hỗn hợp được làm nguội về nhiệt độ môi trường, giúp tá dược dính rắn lại và cố định các khối kết tụ.
Nghiền rây: Các khối kết tụ được nghiền rây để tạo ra kích thước hạt đồng đều.

A diagram of a structure Description automatically generated

Cơ chế cải thiện độ hoà tan

Những cơ chế chính góp phần cải thiện độ hòa tan của Melt Agglom:

Phân tán dược chất: Quá trình kết tụ nóng chảy giúp phân tán đều dược chất trong tá dược dính ở dạng vô định hình. Dạng vô định hình có năng lượng tự do cao hơn dạng tinh thể, do đó dễ hòa tan trong môi trường nước hơn.
Giảm kích thước hạt: Kỹ thuật này có thể tạo ra các hạt có kích thước nhỏ hơn so với dược chất ban đầu. Kích thước hạt nhỏ hơn đồng nghĩa với diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan lớn hơn, từ đó tăng tốc độ hòa tan.
Sử dụng chất kết dính tan trong nước: Tá dược dính thường là các polyme tan trong nước như PEG, PVP, HPMC. Khi các hạt kết tụ tiếp xúc với môi trường nước, tá dược dính sẽ hòa tan nhanh chóng, giải phóng dược chất ở dạng phân tán mịn, tăng cường khả năng hòa tan.
Tạo ra môi trường vi mô thuận lợi: Một số tá dược dính có khả năng tạo ra môi trường vi mô xung quanh dược chất thuận lợi cho quá trình hòa tan. Ví dụ, một số polyme có thể làm giảm sức căng bề mặt giữa dược chất và môi trường hòa tan, hoặc tạo phức hợp với dược chất để tăng độ hòa tan

Tá dược dính thường dùng

Polymer dạng lỏng: PEG 300, Caprylocaproyl Macrogol-8 Glycerides (Labrasol)
Polymer bán rắn: Stearoyl Polyoxyl-32 Glycerides (Gelucire 50/13)
Polymer rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp: PEG (3000, 6000) và Poloxamer 188
Chất béo và sáp: Acid béo, alcohol béo, glycerides

Ưu nhược điểm

Ưu điểm

Không sử dụng dung môi, giúp giảm nguy cơ đối với các dược chất nhạy cảm với nước hoặc dung môi hữu cơ.
Quy trình đơn giản, tiết kiệm thời gian.
Có khả năng tạo ra các dạng bào chế giải phóng kéo dài nhờ việc điều chỉnh pha kết dính không tan trong nước.

Nhược điểm:

Có giới hạn ứng dụng đối với dược chất nhạy cảm với nhiệt, do yêu cầu gia nhiệt.
Hạn chế trong việc lựa chọn tá dược, đặc biệt khi polymer có nhiệt độ hóa kính (Tg) cao không phù hợp.
Kích thước hạt kết tụ thường lớn hơn so với các kỹ thuật khác như HME hoặc Spray Drying, có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều của sản phẩm