Phương pháp nóng chảy trong bào chế hệ phân tán rắn: Ép đùn nóng chảy (HME)

Gần đây, công nghệ ép đùn nóng chảy (Hot Melt Extrusion- HME) dần được phát triển và trở thành một giải pháp phù hợp cho sản xuất thường quy trong ngành dược phẩm. Phương pháp này hoạt động dựa trên việc phối trộn hỗn hợp dược chất và tá dược trong trạng thái nóng chảy, dưới các điều kiện kiểm soát chặt chẽ về áp suất, nhiệt độ, tốc độ, và cấu hình trục vít. Mục tiêu là dược chất được phân tán trong tá dược ở nhiều trạng thái khác nhau (dạng phân tử hoặc tiểu phân), giúp cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của các dược chất kém tan.

1. Nguyên lý

Nguyên liệu (dược chất và tá dược, thường là polymer) được trộn lẫn và đưa vào máy ép đùn. Trong máy ép đùn, vật liệu được gia nhiệt đến trạng thái nóng chảy hoặc mềm dẻo. Dưới tác dụng của trục vít quay, vật liệu được trộn đều, đồng nhất và ép qua một khuôn có hình dạng mong muốn. Sau khi ra khỏi khuôn, sản phẩm được làm nguội và rắn lại, giữ nguyên hình dạng đã được định hình.

Các giai đoạn chính trong quy trình HME:

1. Trộn nguyên liệu: Dược chất và tá dược (thường là polymer) được trộn đều với nhau dưới dạng bột. Giai đoạn này rất quan trọng để đảm bảo tính đồng nhất của sản phẩm cuối cùng.
2. Cấp liệu vào máy ép đùn: Hỗn hợp bột được cấp vào máy ép đùn thông qua một phễu.
3. Gia nhiệt và nóng chảy/mềm dẻo: Trong máy ép đùn, nguyên liệu được gia nhiệt bằng các bộ phận gia nhiệt được kiểm soát nhiệt độ chính xác. Nhiệt độ được điều chỉnh để polymer (và dược chất) chuyển sang trạng thái nóng chảy hoặc mềm dẻo, cho phép trộn đều với dược chất.
4. Trộn và vận chuyển: Trục vít quay bên trong máy ép đùn có nhiệm vụ trộn đều hỗn hợp nóng chảy và vận chuyển nó về phía khuôn. Thiết kế của trục vít ảnh hưởng lớn đến hiệu quả trộn và tính đồng nhất của sản phẩm.
5. Đùn qua khuôn: Hỗn hợp nóng chảy được ép qua khuôn có hình dạng mong muốn. Khuôn quyết định hình dạng cuối cùng của sản phẩm, ví dụ như sợi, tấm, hạt.
6. Làm nguội và rắn lại: Sản phẩm sau khi ra khỏi khuôn được làm nguội nhanh chóng bằng không khí hoặc nước để rắn lại và giữ hình dạng.
7. Xử lý sau đùn: Sản phẩm sau khi làm nguội có thể được xử lý thêm, ví dụ như cắt thành các đoạn ngắn (pellet), nghiền thành bột, hoặc bao phim

word image 14280 1

Tổng hợp các yếu tố ảnh hưởng đến quy trình HME:

Một số thông số quan trọng liên quan đến thiết bị và quy trình:

- Hình dạng trục vít: Hình dạng trục vít có thể được điều chỉnh để tối ưu hóa quá trình trộn và phân tán. Các trục vít khác nhau có thể được sử dụng cho các loại vật liệu và ứng dụng khác nhau. Trục vít đơn thích hợp cho các vật liệu có độ nhớt thấp, trong khi trục vít đôi cung cấp khả năng trộn tốt hơn cho các vật liệu có độ nhớt cao.


Trục vít đơn	Trục vít đôi

- Nhiệt độ: Nguyên liệu phải được nung nóng trên nhiệt độ chuyển kính (Tg) để đảm bảo quá trình nóng chảy thích hợp. Nhiệt độ quá cao có thể làm phân hủy thuốc hoặc polymer, trong khi nhiệt độ quá thấp có thể dẫn đến việc ép đùn không hoàn toàn.
- Áp suất: Áp suất được tạo ra bởi trục vít ép vật liệu qua khuôn. Áp suất ảnh hưởng đến tốc độ đùn và hình dạng cuối cùng của sản phẩm.
- Tốc độ trục vít: Tốc độ trục vít đóng vai trò kiểm soát tốc độ nguyên liệu được vận chuyển qua máy đùn. Tốc độ trục vít quá cao có thể làm giảm thời gian trộn, dẫn đến sự phân tán không đồng đều, trong khi tốc độ quá thấp có thể gây ra hiện tượng nóng chảy không hoàn toàn hoặc tắt nghẽn ở các góc của thùng trộn.
- Tốc độ nạp liệu: Tốc độ nạp liệu có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc trong máy ép đùn.

2. Ứng dụng

Các biệt dược được sản xuất bằng phương pháp HME:

Trade name	Chemical name	Company	Year of Approval
Incivek	Telaprevir	Vertex	2011
Kalydeco	Ivacaflor	Vertex	2012
Zelboraf	Vemurafenib	Roche	2012
Venclexta	Venetoclax	AbbVie	2016
Vosevi	Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir	Gilead	2017
Symdeko	Ivacaftor/Tezacaftor	Vertex	2018
Ubrelvy	Ubrogepant	AbbVie	2019
Tukysa	Tucatinib	Seagen	2020
Rybelsus	Semaglutide	Novo Nordisk	2020

3. Ưu – nhược điểm của HME

Ưu điểm	Mô tả
Không cần dung môi	Giảm nguy cơ phân hủy hóa học của dược chất. Tránh được các dung môi hữu cơ tồn dư. Được xem là một công nghệ xanh.
Phân tán đồng đều	Sự phân tán đồng đều của thuốc trong khối nóng chảy cải thiện độ đồng nhất của thuốc trong dạng bào chế cuối cùng.
Không yêu cầu tính chịu nén	Không bắt buộc các thành phần có khả năng chịu nén.
Tăng sinh khả dụng	Việc cải thiện sự hòa tan và sinh khả dụng của các loại thuốc khó tan trong nước là một trong những lý do phổ biến nhất cho việc sử dụng HME.
Điều chỉnh phóng thích thuốc	Khả năng trộn dược chất với polymer có độ tan cụ thể cho phép điều chỉnh việc phóng thích thuốc (chậm, kiểm soát, kéo dài).
Giảm giai đoạn sản xuất	Chủ yếu là trộn, nóng chảy và các quá trình hạ nhiệt được tích hợp trên 1 thiết bị
Hoạt động liên tục	HME truyền thống là một kỹ thuật hoạt động ở chế độ liên tục. Có thể được giám sát và kiểm soát bằng các kỹ thuật phân tích quá trình (Process Analytical Technology – PAT). Nhiều phương pháp tiên tiến như quang phổ cận hồng ngoại (NIR) hoặc cảm biến nhiệt đã được phát triển và điều chỉnh để phù hợp với yêu cầu cụ thể của quá trình HME.
Phạm vi áp dụng	Nhiều dạng bào chế có thể bào chế bằng phương pháp HME như: hạt, pellet, viên nén, viên nhộng, viên cấy ghép và có thể được cung cấp qua nhiều đường dùng: uống, qua da, dưới da.

Nhược điểm	Mô tả
Giới hạn về nhiệt độ	HME chỉ phù hợp với các loại thuốc và polyme bền nhiệt. Nhiệt độ cao trong quá trình ép đùn có thể làm phân hủy một số loại thuốc hoặc polyme.
Yêu cầu về độ nhớt	Hỗn hợp thuốc-polyme cần phải có độ nhớt phù hợp để có thể ép đùn. Một số loại thuốc hoặc polyme có độ nhớt cao có thể gây khó khăn trong quá trình ép đùn.
Khả năng tương thích hạn chế	Không phải tất cả các loại thuốc và polyme đều tương thích với nhau. Một số loại thuốc có thể tương tác với polyme, dẫn đến giảm hiệu quả hoặc gây ra các tác dụng phụ.
Giới hạn về dung môi	HME sử dụng ít dung môi hơn so với các phương pháp khác như phun sấy, nhưng vẫn có thể yêu cầu một lượng nhỏ dung môi trong quá trình chuẩn bị hỗn hợp.
Sự phân tách pha	Sự phân tách pha có thể xảy ra trong quá trình ép đùn, dẫn đến giảm độ ổn định và hiệu quả của sản phẩm.
Sự kết tinh lại	Thuốc có thể kết tinh lại trong quá trình bảo quản, dẫn đến giảm độ tan và hiệu quả.
Chi phí thiết bị cao	Thiết bị HME thường đắt hơn so với các thiết bị sản xuất khác.