Trong hệ phân tán rắn vô định hình (ASD), polymer đóng vai trò là chất mang cho hoạt chất. Các đặc tính của chất mang thúc đẩy sự ổn định vô định hình, chẳng hạn như tính không hút ẩm hoặc độ nhớt cao, có thể mâu thuẫn với những đặc tính cần thiết để tăng cường tốc độ hòa tan, khiến cho việc lựa chọn chất mang trở thành một sự đánh đổi khó khăn giữa các yếu tố khác nhau. Bài viết này sẽ trình bày tổng quan về các đặc điểm của polymer trong hệ phân tán rắn, từ tính chất vật lý hóa học đến vai trò trong công thức bào chế.

1. Các đặc điểm quan trọng khi lựa chọn polymer trong ASD:

Dưới đây là bảng mô tả tầm quan trọng của đặc điểm chất mang (carrier) trong sự hình thành hệ phân tán rắn:

Đặc điểm chất mang	Tầm quan trọng khi hình thành hệ phân tán rắn
Trọng lượng phân tử	Ảnh hưởng lớn đến độ nhớt và tốc độ hòa tan của thuốc. Nói chung, tốc độ hòa tan của thuốc giảm khi trọng lượng phân tử của chất mang tăng. Trọng lượng phân tử của chất mang cũng liên quan trực tiếp đến nhiệt độ chuyển dịch kính (Tg) của nó: chất mang có trọng lượng phân tử cao sẽ có Tg cao.
Nhiệt độ chuyển dịch kính	Liên quan đến độ linh động phân tử, do đó ảnh hưởng đến xu hướng kết tinh và độ ổn định của thuốc vô định hình. Chất mang có Tg cao hoạt động như một chất chống dẻo hóa, hạn chế chuyển động phân tử của thuốc ở trạng thái vô định hình, giúp ổn định hệ phân tán rắn.
Thông số độ tan	Dự đoán khả năng trộn lẫn (miscibility) giữa thuốc và chất mang: các hệ có giá trị thông số độ tan tương tự nhau có khả năng trộn lẫn cao. Tuy nhiên, trên thực tế, đây là một khái niệm lý thuyết không phải lúc nào cũng đưa ra các dự đoán đáng tin cậy.
Hằng số ion hóa	Xác định độ hòa tan, trạng thái ion hóa, tương tác thuốc-chất mang và có thể cả hình dạng của chất mang trong môi trường nước cũng như hồ sơ giải phóng thuốc.
Tính kỵ nước	Ảnh hưởng đến tương tác kỵ nước giữa thuốc và chất mang, độ hòa tan của thuốc, hình dạng và khả năng ức chế kết tinh của chất mang.
Độ nhớt nóng chảy	Độ nhớt nóng chảy của chất mang phụ thuộc nhiều vào nhiệt độ và ứng suất trượt, ảnh hưởng đến khả năng biến dạng trong quá trình đùn nóng chảy.
Tính hút ẩm	Ảnh hưởng lớn đến Tg của hệ và tương tác thuốc-chất mang: chất mang hút ẩm cao có liên quan đến xu hướng phân tách pha và kết tinh cao hơn.
Nhóm chức	Quyết định khả năng hình thành các tương tác phân tử với thuốc như liên kết hydro, từ đó ảnh hưởng đến trạng thái vật lý, độ hòa tan, sự siêu bão hòa và độ ổn định của thuốc vô định hình.
Hình dạng	Liên quan tương tác thuốc-chất mang, Tg, hiệu quả ổn định và duy trì trạng thái siêu bão hòa của chất mang.
Khả năng tạo liên kết hydro	Các liên kết hydro thuốc – chất mang có thể ổn định thuốc vô định hình bằng cách hạn chế sự kết tinh.
Khả năng tạo lớp gel	Một số chất mang có thể tạo thành lớp gel có độ nhớt cao xung quanh các hạt thuốc, điều này có thể hạn chế tốc độ giải phóng thuốc nhưng cũng có thể giúp duy trì trạng thái siêu bão hòa.
Khả năng ức chế kết tinh	Chất mang cần có khả năng ngăn chặn sự kết tinh của thuốc trong cả trạng thái rắn và trong dung dịch siêu bão hòa. Một số chất mang (HPMCAS) có khả năng ức chế kết tinh tốt hơn các chất mang khác.
Tính chất bề mặt	Các chất mang có tính chất hoạt động bề mặt có thể cải thiện độ hòa tan, khả năng trộn lẫn và độ ổn định vật lý của thuốc vô định hình. Ngoài ra, nó còn thúc đẩy quá trình làm ướt thuốc và ngăn ngừa sự kết tủa từ trạng thái siêu bão hòa.
Khả năng làm chất hoá dẻo	Một số chất mang có thể hoạt động như chất hoá dẻo, giúp giảm Tg của hỗn hợp thuốc và chất mang. Điều này có thể hữu ích để chế biến các hệ phân tán rắn bằng phương pháp nóng chảy ở nhiệt độ thấp hơn, bảo vệ thuốc và chất mang khỏi sự phân hủy.

Việc lựa chọn chất mang phù hợp là rất quan trọng và cần phải xem xét đến sự cân bằng giữa các yếu tố khác nhau để đạt được độ ổn định và hiệu quả tối ưu cho sản phẩm thuốc.

A diagram of a polymer Description automatically generated

Vai trò của polymer trong một công thức ASD thành công

2. Các cách thức để lựa chọn polymer trong ASD

Chất mang polymer tối ưu phải có khả năng ổn định các dược chất vô định hình năng lượng cao ở trạng thái rắn và đồng thời tăng cường tốc độ hòa tan và duy trì trạng thái quá bão hòa (supersaturation state) của thuốc trong dung dịch. Các đặc tính của chất mang thúc đẩy sự ổn định vô định hình, chẳng hạn như tính không hút ẩm hoặc độ nhớt cao, có thể mâu thuẫn với những đặc tính cần thiết để tăng cường tốc độ hòa tan, khiến cho việc lựa chọn chất mang trở thành một sự đánh đổi khó khăn giữa các yếu tố khác nhau.

Hơn nữa, vẫn còn một khoảng trống trong việc hiểu các cơ chế mà chất mang hoạt động để tăng khả năng hòa tan của thuốc, cải thiện sự ổn định và duy trì trạng thái quá bão hòa. Do đó, việc lựa chọn chất mang vẫn chủ yếu mang tính kinh nghiệm và do đó tốn nhiều nguồn lực và thời gian. Để phát triển một chiến lược hợp lý cho việc lựa chọn chất mang nhằm giảm thiểu thời gian và nguồn lực, nhiều phương pháp lý thuyết và thực nghiệm đã được phát triển, chẳng hạn như dự đoán khả năng trộn lẫn (miscibility) và độ hòa tan của dược chát-chất mang bằng lý thuyết Flory-Huggins, xây dựng giản đồ pha nhiệt động lực học dược chất-chất mang, sử dụng các thông số độ hòa tan, phương pháp docking tính toán, độ hòa tan trong monomer polymer, độ hòa tan trong dung dịch polymer hoặc phân tích nhiệt. Tuy nhiên, những phương pháp này bộc lộ những nhược điểm trong dự đoán và độ tin cậy, hạn chế ứng dụng của chúng. Để bù đắp cho những hạn chế của các phương pháp lý thuyết, các phương pháp sàng lọc thông lượng cao thu nhỏ (minia- turized high-throughput screening) dựa trên thực nghiệm đã được đề xuất bao gồm đúc màng (film casting), dịch chuyển dung môi (solvent shift), đồng kết tủa (coprecipitation), kết hợp nóng chảy (melt-fusion), đông khô. Sự kết hợp dược chất-chất mang phù hợp nhất thu được bằng các phương pháp sàng lọc thu nhỏ này có thể được mở rộng hơn nữa để đánh giá in vitro và in vivo. Một sơ đồ quy trình sàng lọc chất mang bằng phương pháp đúc màng được phác thảo trong Hình 4.

3. Các polymer thường dùng:

Advances in the development of amorphous solid dispersions: The role of polymeric carriers - ScienceDirect

3.1. Polyvinyllactam:

- PVP (Polyvinylpyrrolidone): Là polymer phổ biến, dễ hút ẩm, có nhiều loại với khối lượng phân tử khác nhau. Độ ổn định của ASDs với PVP có thể bị ảnh hưởng bởi độ ẩm.

A diagram of a tornado Description automatically generated

Liên kết hydro trong hệ phân tán rắn rafoxanide-PVP

- PVP/VA (Copovidone): Ít hút ẩm hơn PVP, có khả năng chế biến tốt, thường được sử dụng trong sản xuất ASD bằng phương pháp nóng chảy. Tuy nhiên, khả năng tương tác với dược chất và ức chế kết tinh có thể kém hơn so với PVP.
- Soluplus^®: Là polymer amphiphilic, có khả năng hòa tan tốt các dược chất ít tan, tăng cường sinh khả dụng.

3.2. Cellulosic polymers:

- HPMC (Hydroxypropyl methylcellulose): Là polymer ưa nước, có khả năng tương thích tốt với nhiều loại dược chất. Tuy nhiên, HPMC có độ nhớt nóng chảy cao, không phù hợp cho phương pháp nóng chảy.
- HPMCAS (Hypromellose acetate succinate): Có nhiều ưu điểm như độ hút ẩm thấp, tương tác tốt với dược chất, tăng độ bão hòa trong quá trình hòa tan. Thích hợp cho sản xuất ASD bằng phương pháp nóng chảy.

A diagram of a molecule Description automatically generated

Hai liên kết hydro được hình thành giữa Posaconazole và HPMCAS

3.3. Acrylate and methacrylate (co-)polymers

- Eudragit^®: Có nhiều loại khác nhau với các đặc tính khác nhau, thường được sử dụng để tạo lớp bao tan trong ruột hoặc kiểm soát giải phóng dược chất. Eudragit® E có thể tạo tương tác ion với các dược chất có tính acid.

3.4. Polymer khác:

- Poloxamer: Có thể làm tăng độ hòa tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan. Poloxamer cũng có thể được sử dụng như một chất hoạt động bề mặt trong ASD.

Tóm tắt một số đặc điểm của polymer

Phân nhóm	Tên hóa học	Thuộc tính vật lý chính
Polyvinyllactam polymers	Polyvinylpyrrolidone (PVP)	Độ hút ẩm cao Có các loại khác nhau dựa trên trọng lượng phân tử trung bình (KollidonR^® 12 PF, KollidonR^® 90F,…)
	Copovidone (PVP/VA)	Nhiệt độ phân hủy cao Độ hút ẩm trung bình
	Polyvinylcaprolactam–polyvinyl acetate–polyethyelne glycol graft copolymer (Soluplus^®)	Cấu trúc lưỡng tính (amphiphilic structure) Nhiệt độ chuyển kính (T_g) thấp Nhiệt độ phân hủy cao Độ hút ẩm thấp
Cellulosic polymers	Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)	Độ hút ẩm thấp Có các loại khác nhau dựa trên trọng lượng phân tử trung bình
	Hydroxypropyl cellulose (HPC)	Độ hút ẩm thấp Nhiệt độ chuyển kính (T_g) thấp
	Hypromellose acetate succinate (HPMCAS)	Được biến đổi từ HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) bằng cách este hóa với anhydrid axetic và anhydrid succinic Không tan ở pH dưới 5,0
	Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMCP)	Có nhóm acid phthalic Vật liệu bao tan trong ruột (enteric coating material)
	Cellulose acetate phthalate (CAP)	Tan ở pH cao hơn (trên 6) Có nhóm acid phthalic Vật liệu bao tan trong ruột
Acrylate and methacrylate (co-)polymers	Poly(butyl methacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-comethyl methacrylate) 1:2:1 (Eudragit^® E PO)	Hòa tan ở pH dưới 5,5 Độ hút ẩm thấp
	Hetero block co-polymers of poly(methacrylic acidco-methyl methacrylate) 1:1 (Eudragit^® L 100)	Ion hóa ở pH trên 6,0 Vật liệu bao tan trong ruột
	Hetero block co-polymers of poly(methacrylic acidco-methyl methacrylate) 1:2 (Eudragit^® S 100)	Ion hóa ở pH trên 7,0 Vật liệu bao tan trong ruột
	Poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylate) 1:1 (Eudragit^® L 100-55)	Ion hóa ở pH trên 5,5 Vật liệu bao tan trong ruột
Polymer khác	Polyvinyl acetate phthalate (PVAP)	Ion hóa ở pH trên 5,0 Có nhóm acid phthalic
	Poly(acrylic acid) (PAA)	pKa = 4,5 Có mật độ cao các nhóm acid carboxylic
	Polyethylene glycol /polyethylene oxide (PEG/PEO)	Tan trong nước Nhiệt độ chuyển kính (T_g) thấp
	Poly-(ethylene oxide)−poly(propylene oxide)−poly(ethylene oxide) triblock copolymers (Polexamer)	Tan trong nước Nhiệt độ chuyển kính (T_g) thấp

Một số polymer trong các sản phẩm thương mại

Tên thương mại	Hoạt chất	Phương pháp sản xuất	Polymer	Công ty	Năm phê duyệt
Cesamet^®	Nabilone	Bay hơi dung môi	PVP	Valeant	1985
Isoptin^®	Verapamil	HME	HPC/HPMC	Abbott	1987
Sporanox^®	Itraconazole	Fluid-bed bead layering	HPMC	Janssen	1992
Prograf^®	Tacrolimus	Bay hơi dung môi	HPMC	Fujisawa	1994
KaletraR^®	Ritonavir/ Lopinavi	HME	PVP/VA64	Abbott	2007
Intelence^®	Etravirine	Sấy phun	HPMC	Janssen	2008
Samsca^®	Tolvaptan	Sấy phun	HPC	Otsuka	2009
Zortress^®	Everolimus	Sấy phun	HPMC	Novartis	2010
Norvir^®	Ritonavir	HME	PVP/VA64	Abbott	2010

4. Kết luận

Polymer đóng vai trò then chốt trong sự thành công của hệ phân tán rắn, ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh từ độ ổn định, độ hòa tan, sinh khả dụng đến quá trình sản xuất. Việc lựa chọn polymer phù hợp đòi hỏi sự hiểu biết về các tính chất vật lý hóa học của polymer, tương tác giữa polymer và dược chất, cũng như các yêu cầu về quy trình sản xuất . Sự phát triển của công nghệ phân tích và mô phỏng, cũng như sự ra đời của các polymer mới, hứa hẹn sẽ mang lại nhiều tiến bộ trong lĩnh vực phát triển ASDs trong tương lai.