Kiểm soát tạp hữu cơ trong thành phẩm thuốc

Nguồn gốc của Tạp hữu cơ

Tạp chất là thuộc tính chất lượng quan trọng của thành phẩm thuốc vì chúng có khả năng ảnh hưởng đến tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm. Tiêu chuẩn về tạp chất hữu cơ trong thành phẩm thuốc phải bao gồm các sản phẩm phân hủy dự kiến sẽ xảy ra trong quá trình sản xuất thương mại và trong điều kiện bảo quản được khuyến nghị. Thông thường, các tạp chất hữu cơ cần kiểm soát trong thành phẩm thuốc là các sản phẩm phân hủy phát sinh từ quá trình phân hủy của dược chất hoặc tương tác của dược chất với tá dược và/hoặc bào bì sơ cấp. Các tạp này có thể là tạp xác định hoặc không xác định. Các tạp chất không phải là sản phẩm phân hủy (tức là các tạp chất liên quan đến quy trình từ dược chất) thường không được kiểm soát trong thành phẩm thuốc vì chúng thường được kiểm soát trong dược chất và những tạp chất này dự kiến sẽ không tăng theo thời gian. Trong trường hợp cho thấy tạp chất từ dược chất có thể tăng theo thời gian (tức là chúng cũng là các sản phẩm phân hủy của thành phẩm thuốc), chúng phải được kiểm soát trong dược chất và trong thành phẩm thuốc.

Thiết lập tiêu chuẩn cho Tạp hữu cơ

Có thể sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên ngưỡng trong hướng dẫn ICH Q3B (R2) để kiểm soát tạp chất hữu cơ trong thành phẩm thuốc được tạo ra trong quá trình sản xuất hoặc bảo quản. Vì độc tính liên quan đến liều lượng, nên ngưỡng được dựa trên lượng dược chất được dùng mỗi ngày. Lượng dược chất được dùng mỗi ngày dựa trên liều lượng tối đa được nhà sản xuất khuyến nghị trên nhãn. Ngưỡng thấp hơn có thể phù hợp nếu sản phẩm phân hủy có độc tính bất thường hoặc tạo ra các tác dụng dược lý không mong muốn.

Có 3 ngưỡng cần phải chú ý khi thiết lập tiêu chuẩn:

Ngưỡng báo cáo (reporting threshold): là giới hạn mà lớn hơn giới hạn này thì sản phẩm phân hủy cần được báo cáo. Giới hạn định lượng cho phương pháp phân tích không được lớn hơn ngưỡng báo cáo và có thể coi như ngưỡng báo cáo là giới hạn bỏ qua (disregard limit) của phương pháp phân tích.
Ngưỡng định danh (identification threshold): là giới hạn mà lớn hơn giới hạn này sản phẩm phân hủy cần được xác định cấu trúc. Theo qui định, sản phẩm phân hủy không chuyên biệt (unspecified degradation product) phải không được lớn hơn ngưỡng định danh.
Ngưỡng xác định độc tính (qualification threshold): là giới hạn mà lớn hơn giới hạn này sản phẩm phân hủy cần được xác định an toàn sinh học.

Cách tính giới hạn tạp chất hữu cơ theo liều tối đa hàng ngày (TDI) được qui định như bảng bên dưới:

Cách tính giới hạn tạp hữu cơ theo liều tối đa hàng ngày (TDI)

Nếu ngưỡng xác định độc tính vượt quá giá trị đưa ra trong bảng trên và không có đủ dữ liệu để đưa ra tiêu chí chấp nhận cho sản phẩm phân hủy thì các nghiên cứu bổ sung có thể phù hợp theo như hướng dẫn bên dưới:

cây quyết định cho định tính và định lượng tạp hữu cơ

Tóm lại, tiêu chuẩn tạp hữu cơ cho thành phẩm thuốc phải bao gồm các sản phẩm phân hủy sau đây, nếu có:

Sản phẩm phân hủy xác định chuyên biệt.
Sản phẩm phân hủy không xác định chuyên biệt.
Sản phẩm phân hủy không chuyên biệt.
Tổng sản phẩm phân hủy (trừ khi có chỉ định khác, tổng sản phẩm phân hủy là tổng của tất cả các sản phẩm phân hủy chuyên biệt và không chuyên biệt trên ngưỡng báo cáo).

Tài liệu tham khảo: