1. Tổng quan về polymer HPC

1.1 Cấu trúc

HPC (hydroxypropyl cellulose) là một dẫn xuất ether của cellulose với một số nhóm hydroxyl trên khung cellulose được thế bằng các nhóm hydroxypropyl. Các nhóm hydroxypropyl này có thể tiếp tục được ether hóa trong quá trình tổng hợp HPC để kéo dài thêm chuỗi. Công thức cấu tạo điển hình của HPC có tổng mức độ thế mol (MS) là 4 (4 nhóm hydroxypropyl được thế trên một đơn vị anhydroglucose)

Đặc tính của dẫn xuất cellulose thường được so sánh các chỉ số sau:

• • Phần trăm khối lượng của nhóm thế gắn vào khung polymer.
  • Mức độ thế hóa (Degree of Substitution – DS) trên mỗi đơn vị anhydroglucose: là số lượng nhóm hydroxyl trên mỗi đơn vị anhydroglucose đã được thế hóa. Vì mỗi đơn vị anhydroglucose có tối đa 3 nhóm hydroxyl (ở các vị trí C2, C3, và C6), giá trị DS tối đa là 3.
  • Tổng mức độ thế mol (Molar Substitution – MS) trên mỗi đơn vị anhydroglucose: là tổng số nhóm thế (kể cả khi một nhóm thế thêm vào đã oligomer hóa) trên mỗi đơn vị anhydroglucose (hoặc tổng số mol nhóm thế trên 1 mol anhydroglucose). Về lý thuyết, MS không bị giới hạn bởi số vị trí hydroxyl ban đầu, vì nhóm thế có thể tự oligomer hóa và tạo thành chuỗi dài hơn.

Ba cách xác định trên thường có thể thay thế lẫn nhau nhưng lựa chọn cách xác định còn phụ thuộc vào tính ứng dụng hoặc nhóm thế có khả năng tạo thành “nhóm thế mạch nhánh oligomeric”. Trong trường hợp nhóm thế có khả năng hình thành nhóm thế mạch nhánh oligomer, chỉ số DS không thể hoàn toàn đặc trưng cho lượng nhóm thế trên chuỗi polymer.

Về lý thuyết, tổng mức độ thế mol (MS) từ một nhóm chức oligomer hóa không bị giới hạn bởi số lượng vị trí hydroxyl phản ứng trên khung cellulose. Trên thực tế, các giới hạn về không gian (steric constraints) và hiệu quả phản ứng tổng hợp polymer sẽ đặt ra giới hạn thực tế, lấy ví dụ hydroxypropyl cellulose (HPC) là dẫn xuất cellulose có mức độ thế hóa cao nhất, với các giá trị MS thực tế thường đạt khoảng 4. Do đó khi mỗi nhóm hydroxypropyl được thêm vào lại tạo ra một nhóm hydroxyl thứ cấp thì số mol của các nhóm hydroxypropyl trên mỗi vòng anhydroglucose (tổng mức độ thế mol – MS) sẽ cao hơn mức độ thế hóa – DS (degree of substitution).

1.2. Sơ lược về tính tan và ứng dụng

Cellulose tự nhiên có cấu trúc kết tinh chặt chẽ, làm hạn chế khả năng hòa tan trong nước. Để khắc phục tính chất kết tinh của cellulose, thế bằng nhóm hydroxypropyl giúp phá vỡ cấu trúc kết tinh này, tăng cường tính hòa tan của polymer. Để đạt được khả năng hòa tan tối ưu, HPC cần có mức độ thế mol (MS) khoảng 4.

Đối với HPC, mức độ thế hóa cao làm tăng khả năng hòa tan trong nước và dung môi hữu cơ. Một số ứng dụng của HPC trong ngành dược như tá dược dính (binder), bao phim (film coating), tá dược phóng thích kiểm soát, tá dược đùn (extrusion aid).

2. Tính tan của polymer trong nước

Đặc tính hòa tan của polymer bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố như sau:

2.1. Ảnh hưởng của khối lượng phân tử lên năng lượng tự do hòa tan

Polymer có khối lượng phân tử càng lớn thì số lượng phân tử trong mỗi mol càng thấp hơn so với chất tan khối lượng phân tử nhỏ. Vì vậy, sự hỗn loạn của hệ tăng thêm trong quá trình hòa tan (entropy, ΔS) rất nhỏ, dẫn đến năng lượng tự do Gibbs (ΔG) của hệ thấp, làm quá trình hòa tan khó diễn ra.

2.2. Độ đồng nhất về thành phần hóa học (hay mức độ đồng trùng hợp (copolymer):

Hầu hết các polymer là các vật liệu đồng trùng hợp (copolymer), trong đó các monomer thành phần có độ hòa tan nội tại rất khác nhau. Ví dụ, trong trường hợp của HPC:

• • Đơn vị anhydroglucose không bị thế hóa có tính chất thân nước.
  • Đơn vị anhydroglucose được thế nhóm hydroxypropyl lại tương đối kỵ nước.

Các monomer thành phần trong mẫu thực tế có thể trải rộng từ rất ưa nước đến kỵ nước, dẫn đến sự phân bố không đồng đều giữa các chuỗi polymer (dị biệt giữa các chuỗi – interchain heterogeneity) và ngay trong cùng một chuỗi (dị biệt trong chuỗi – intrachain heterogeneity). Kết quả là khi hòa tan bằng một dung môi cụ thể, có thể xảy ra tình huống trong đó một số quần thể chuỗi polymer hoàn toàn hòa tan hoặc không hòa tan, hoặc các đoạn cụ thể trong một chuỗi có thể được hòa tan hoặc không.

2.3. Mức độ phân cực của polymer và dung môi

Về đặc điểm hòa tan nói chung, các quy tắc cơ bản áp dụng cho các chất tan khối lượng phân tử nhỏ cũng áp dụng cho polymer. Cụ thể, quy tắc “giống nhau hòa tan giống nhau” (like dissolves like) hay các chất có tính chất tương tự nhau (về độ phân cực, cấu trúc hóa học, nhóm chức) thì hòa tan được trong nhau. Ví dụ, nước sẽ hòa tan các polymer có tính phân cực mạnh.
Tuy nhiên đặc tính hòa tan của các polymer trở nên phức tạp khi các monomer cấu thành có độ tan rất khác biệt. Trong trường hợp này, quy tắc “giống nhau hòa tan giống nhau” (like dissolves like) có thể chỉ áp dụng được cho một phần của chuỗi polymer nhất định. Và để cải thiện tính tan của polymer, việc sử dụng hỗn hợp hai dung môi (binary solvent mixtures) và/hoặc ba (ternary solvent mixtures) là cần thiết.

2.4. Tính chất đặc biệt về độ tan của polymer trong nước – giá trị cloud point

Độ tan polymer còn phụ thuộc vào nhiệt độ tới hạn trên (Upper Critical Solution Temperature – UCST) và nhiệt độ tới hạn dưới (Lower Critical Solution Temperature -LCST) trong các dung dịch nước của polymer.

LCST – Nhiệt độ hòa tan tới hạn dưới:

• • Là nhiệt độ mà dưới đó hai chất lỏng hòa tan hoàn toàn vào nhau ở mọi tỷ lệ. Khi nhiệt độ tăng lên trên LCST, hỗn hợp bắt đầu tách thành hai pha riêng biệt. Hiện tượng này thường xảy ra do sự thay đổi tương tác giữa các phân tử khi nhiệt độ thay đổi. Ví dụ, ở nhiệt độ thấp, các phân tử có thể liên kết với nhau thông qua liên kết hydro, giúp chúng hòa tan. Khi nhiệt độ tăng, các liên kết này yếu đi, dẫn đến sự tách pha.
  • Một ví dụ điển hình là dung dịch nước và một số polymer. Ở nhiệt độ thấp, polymer hòa tan trong nước. Khi đun nóng đến LCST, polymer sẽ tách ra khỏi nước, làm cho dung dịch trở nên đục.

UCST – Nhiệt độ hòa tan tới hạn trên:

• • Ngược lại với LCST, UCST là nhiệt độ mà trên đó hai chất lỏng hòa tan hoàn toàn vào nhau. Khi nhiệt độ giảm xuống dưới UCST, hỗn hợp sẽ tách pha. Hiện tượng này thường liên quan đến sự thay đổi entropy của hệ thống. Ở nhiệt độ cao, entropy của hệ thống tăng lên, thúc đẩy sự hòa tan. Khi nhiệt độ giảm, entropy giảm, và sự tách pha trở nên thuận lợi hơn về mặt năng lượng. Polymer tập hợp lại thành pha giàu polymer (polymer-rich) và dung môi trở thành pha nghèo polymer (polymer-lean).
  • Một ví dụ là hỗn hợp của một số cặp dung môi hữu cơ. Ví dụ một số polymer như polyacrylamide hoặc polystyrene trong dung môi hữu cơ có UCST.

Có thể quan sát giá trị LCST từ điểm mây (cloud point) bằng cách thực hiện thí nghiệm theo cách ngược lại—bắt đầu với một dung dịch đồng nhất trong vùng một pha và tăng nhiệt độ cho đến khi dung dịch tách thành hai pha. Hiện tượng này xảy ra đồng đều trong toàn bộ thể tích của dung dịch, thường tạo ra các giọt nhỏ của pha “giàu polymer” phân tán trong pha “nghèo polymer”. Điều này dẫn đến sự tán xạ ánh sáng mạnh, làm cho dung dịch trở nên đục – nguồn gốc của thuật ngữ “điểm mây” (cloud point).

Nghiên cứu về điểm mây của HPC (Hydroxypropyl Cellulose) và HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) bằng cách pha thành dung dịch 1% trong nước. Kết quả cho thấy có sự khác biệt đáng kể về điểm mây (HPC khoảng 40-45^oC và HPMC khoảng 60-70^oC) giữa hai dẫn xuất này. Có thể giải thích do sự khác biệt đáng kể về tính thân nước (hydrophilic) và sự cân bằng giữa tương tác polyme-nước và tương tác polyme-polyme.

• HPC có nhiều nhóm hydroxyl hơn, tạo liên kết hydro mạnh với nước ở nhiệt độ thấp, nhưng cũng dễ dàng kết tụ lại khi nhiệt độ tăng do tương tác giữa các chuỗi polyme mạnh hơn. Do đó, điểm mây thấp hơn.
• HPMC có ít nhóm hydroxyl hơn và có thêm nhóm methoxy kỵ nước, làm giảm tương tác với nước nhưng cũng làm giảm tương tác giữa các chuỗi polyme. Do đó, HPMC duy trì độ tan tốt hơn ở nhiệt độ cao và có điểm mây cao hơn.

Khi thêm một chất điện giải (electrolyte) sẽ làm giảm điểm mây xuống nhiệt độ thấp hơn do chất điện giải làm giảm độ tan của polymer trong nước thông qua hiệu ứng “salting out” (chất điện giải đẩy polymer ra khỏi dung dịch). Tương tự, việc tăng tỷ lệ nhóm hydroxypropyl trong HPC/HPMC hoặc tăng tỷ lệ methoxyl trong HPMC cũng sẽ làm giảm nhiệt độ điểm mây.

Tài liệu tham khảo

https://youtu.be/hIh95xS85y4?si=iRflw-c2YLwxCUS8

Yihong Qiu, Yisheng Chen, Geoff G.Z. Zhang, Lawrence Yu, Rao V. Mantri (eds.) – Developing Solid Oral Dosage Forms_ Pharmaceutical Theory and Practice-Academic Press (2016)