Chiến lược giảm thiểu tạp N-nitrosamine trong Dược phẩm

Tạp N-nitrosamine đang đặt ra thách thức lớn cho ngành dược phẩm, đòi hỏi các nhà sản xuất phải có những biện pháp kiểm soát nghiêm ngặt để đảm bảo sản phẩm thuốc an toàn và hiệu quả cho người bệnh. Sự hiện diện của các tạp chất này trong thuốc có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về sức khỏe, bao gồm cả ung thư. Do đó, việc giảm thiểu và kiểm soát N-nitrosamine trong quá trình sản xuất dược phẩm là một yêu cầu cấp thiết.

Các yếu tố nguy cơ hình thành N-nitrosamine

Sự hình thành N-nitrosamine trong dược phẩm là kết quả của sự tương tác giữa các amin bậc hai/bậc ba (có trong dược chất hoặc tá dược) và các tác nhân nitro hóa (như nitrite) trong điều kiện thuận lợi (thường là môi trường axit).

• Amin: Nhiều dược chất và tá dược chứa các nhóm amin bậc hai, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng nitro hóa.
• Tác nhân nitro hóa: Nitrite, thường tồn tại dưới dạng tạp chất trong tá dược, là tác nhân nitro hóa phổ biến nhất.
• Điều kiện phản ứng: Môi trường axit và nhiệt độ cao là điều kiện thuận lợi cho phản ứng nitro hóa xảy ra.

Chiến lược giảm thiểu rủi ro:

Để giảm thiểu nguy cơ hình thành N-nitrosamine, các nhà sản xuất dược phẩm có thể áp dụng các chiến lược sau:

1. Giảm hàm lượng nitrite trong tá dược:

• Đánh giá các nhà cung cấp khác nhau để lựa chọn nguồn tá dược có hàm lượng nitrite thấp hơn và đảm bảo sự ổn định về hàm lượng nitrite giữa các lô sản xuất.
• Cân nhắc thay đổi tá dược bằng một loại tá dược khác có cùng chức năng nhưng có hàm lượng nitrit thấp hơn dựa trên những nghiên cứu đã biết. Ví dụ, thay thế tá dược rã như sodium starch glycolate bằng povidone.
• Hoặc giảm tỷ lệ các tá dược có hàm lượng nitrit cao trong công thức.

2. Chiến lược trong xây dựng công thức:

• Sử dụng các chất ức chế sự hình thành nitrosamine: Việc bổ sung chất chống oxy hóa (như axit ascorbic, α-tocopherol) và các chất bắt giữ nitrite (như các axit amin glycine, lysine, histidine) đã được chứng minh có khả năng ức chế sự hình thành nitrosamine. Các hợp chất này hoạt động bằng cách trung hòa các tác nhân nitro hóa trước khi chúng phản ứng với amine để tạo ra nitrosamine.
• Chất điều chỉnh pH: điều chỉnh pH bằng các chất như Na2CO3 có thể giúp giảm điều kiện axit, hạn chế phản ứng nitro hóa. Hoặc sử dụng dạng muối khác/ dạng base của hoạt chất nếu có thể để tránh gốc muối HCl.

3. Điều chỉnh quy trình sản xuất:

• Nén trực tiếp: Phương pháp nén trực tiếp có thể giảm thiểu nguy cơ hình thành nitrosamine so với tạo hạt ướt, do quá trình tạo hạt ướt tiếp xúc với nước và nhiệt, tạo điều kiện cho phản ứng nitro hóa.
• Tối ưu quy trình sản xuất: Giảm thời gian tiếp xúc giữa các thành phần có khả năng tạo thành nitrosamine trong quá trình sản xuất.

4. Tối ưu hóa điều kiện bảo quản:

• Sử dụng các tá dược có hoạt độ nước thấp, như lactose monohydrate, để giảm nguy cơ hấp thụ nước trong quá trình bảo quản.
• Chọn lựa các vật liệu bao bì có khả năng chống thấm nước tốt để bảo vệ sản phẩm và tránh sử dụng vật liệu có chứa nitrocellulose có thể góp phần vào sự hình thành nitrosamine trong quá trình bảo quản.

Giảm thiểu N-nitrosamine trong sản xuất dược phẩm là một thách thức lớn, nhưng bằng cách áp dụng các chiến lược trên, các nhà sản xuất có thể đảm bảo chất lượng và an toàn của sản phẩm, bảo vệ sức khỏe người tiêu dùng.

Tài liệu tham khảo

1. Update: Risk Mitigation of Nitrosamines Formation in Drug Products: Role of Excipients
2. Formation of N-Nitrosamine Drug Substance Related Impurities in Medicines: A Regulatory Perspective on Risk Factors and Mitigation Strategies.