Tổng quan về tá dược Dicalcium phostphate

Dicalcium phostphate là tá dược độn đang được sử dụng rộng rãi trong sản xuất dược phẩm và thực phẩm bảo vệ sức khoẻ nhờ những ưu điểm như tính chảy tốt, ít hút ẩm, tỷ trọng cao, chi phí hợp lý… Dicalcium phostphate tồn tại ở hai dạng là Dicalcium phosphate anhydrous (DCPA) và Dicalcium phosphate dihydrate (DCPD). Trong đó, dạng DCPA thường được sử dụng để khắc phục các vấn đề liên quan đến DCPD, đặc biệt là việc nước kết tinh được giải phóng từ DCPD có thể tương tác với các hoạt chất dễ bị thuỷ phân, gây ảnh hưởng tới độ ổn định của dược phẩm. Dù vậy, các muối Calci phosphate thường có tính kiềm yếu, có tính ăn mòn tạo đốm đen khi dập viên, tỷ trọng cao (độ xốp thấp) & diện tích bề mặt thấp (khả năng thấm hút kém) và có thể ảnh hưởng đến tuổi thọ của bề mặt chày cối, nên việc sử dụng Dicalcium phostphate vẫn còn một số trở ngại trong nghiên cứu và sản xuất thực tế. Tuy nhiên, với công nghệ sản xuất độc đáo, FUJI Chemical – Nhật Bản đã cho ra mắt dòng tá dược đặc biệt Fujicalin^® (DCPA) nhằm khắc phục hoàn toàn các nhược điểm kể trên. Tá dược Fujicalin^® hiện đang được phân phối tại Việt Nam bởi Công ty TNHH Hóa Chất Đăng Hưng.

Tổng quan về Fujicalin^®

Fujicalin^® là dòng DCPA duy nhất trên thị trường được sản xuất bằng phương pháp phun sấy. Trong đó, hai bước quan trọng nhất trong quá trình sản xuất Fujicalin^® là hạn chế việc hình thành cấu trúc tinh thể (nên giảm kích thước hạt) và tạo hạt cầu nhờ quá trình phun sấy [1]. Khi so sánh với các dòng DCPA và DCPD truyền thống: Fujicalin^® cho hình dạng hạt cầu hơn, cấu trúc xốp hơn, nên diện tích bề mặt vượt trội (lên đến 70%), giúp cải thiện đáng kể tính chảy, khả năng chịu nén, độ rã viên và khả năng hấp thu chất lỏng.

Hình 1 Hình dạng hạt của Fujicalin^® và các dòng DCPA khác dưới kính hiển vi điện tử quét (SEM)

Bảng 1 Thông số kĩ thuật của Fujicalin^® và các dòng DCPA khác

Những ưu điểm vượt trội của Fujicalin® so với các dòng DCPA truyền thống

Cải thiện đáng kể đặc tính trơn chảy và và khả năng chịu nén

• Nhờ phương pháp phun sấy, Fujicalin^® cho hình dạng hạt cầu hơn, ít góc cạnh hơn so với các dòng DCPA khác. DCPA thông thường được sản xuất bằng cách nghiền nguyên liệu thô sau quá trình tổng hợp [2]. Điều này giúp Fujicalin^® cho khả năng chạy rất tốt (góc nghỉ nhỏ hơn 30^o), giúp cải thiện độ chảy cho khối cốm trong quá trình phân liều (hình 1, bảng 1)
• Các DCPA thông thường sẽ có tỷ trọng lớn, thể chất cứng rắn nên cần lực nén lớn để biến dạng vỡ hạt, nhằm tạo liên kết trong quá trình dập viên. Tuy nhiên, Fujicalin^® có tỷ trọng thấp cùng cấu trúc xốp nên dễ dàng biến dạng vỡ hạt dưới lực nén thấp, viên nén thu được có độ cứng cao nhưng rã nhanh giúp hỗ trợ cải thiện độ hoà tan. Điều này được thể hiện qua Bảng 2 (đo kích thước hạt khi tăng lực nén) và Hình 3 (đánh giá tương quan giữa lực nén, độ cứng viên và thời gian rã đối với viên nén Vitamin E).
• Mặt khác, nhờ vào khả năng độc đáo này, Fujicalin hoạt động như một tá dược đệm tốt nhất để dập pellet thành viên MUPs, hay dập viên Probiotics bằng phương pháp dâp thẳng với thiết bị dập viên thông thường (hình 2). Fujicalin giúp giảm thiểu vỡ pellet trong quá trình dập viên MUPs cũng như đảm bảo tỷ lệ tế bào sống cao nhất cho viên Probiotics

Hình 2. Công thức viên Probiotics sử dụng Fujicalin^®

Bảng 2 Kích thước hạt của các nguyên liệu khi thay đổi lực nén

Hình 3 So sánh ảnh hưởng của lực nén lên độ cứng viên và thời gian rã giữa Fujicalin^® và các DCPA khác

Khắc phục nhược điểm bị đốm đen khi dập viên

• Hiện tượng đốm đen khi dập viên trong công thức sử dụng DCPA hoặc DCPD được giải thích do bản chất ăn mòn của DCP. Ngoài ra, hiện tượng này còn xảy ra khi kết hợp DCP với hoạt chất có tính hút ẩm hoặc nhiệt độ nóng chảy thấp do ma sát vật liệu và sinh nhiệt trong quá trình dập viên.
• Tuy nhiên, với công nghệ sản xuất cải tiến nhằm hạn chế cấu trúc tinh thể nên Fujicalin^® không bị mài mòn như các DCPA khác (hình 1). Do đó, các công thức sử dụng Fujicalin^® sẽ khắc phục được hiện tượng đốm đen, hạn chế ma sát chày cối.

Phối trộn đồng nhất, tránh hiện tượng tách lớp

• Việc kết hợp giữa DCPA truyền thống với các hoạt chất liều thấp và hoạt chất dạng micronized vẫn còn nhiều trở ngại trong nghiên cứu và sản xuất thực tế do sự khác biệt lớn về tỷ trọng và kích thước hạt giữa DCPA và hoạt chất. Trong đó, các hoạt chất dạng micronized thường có tỷ trọng thấp, có tính bết dính (do năng lượng bề mặt lớn) và có xu hướng tách lớp trong quá trình trộn. Do đó, lựa chọn loại tá dược DCPA với dãy phân bố kích thước hạt hẹp, tỷ trọng phù hợp là một trong những yêu tố góp phần giúp hoạt chất phân bố đồng đều trong phối trộn.
• Với tỷ trọng thấp nhất trong các loại DCPA cùng kích thước hạt trung bình hợp lý, Fujicalin^® sẽ giúp quá trình phối trộn đồng nhất, tránh tách lớp, đặc biệt đối với các hoạt chất hàm lượng thấp và hoạt chất dạng micronized.
• Điều này đã được chứng minh qua nghiên cứu so sánh hiệu quả của Fujicalin^® với các DCPA khác trong công thức viên nén Paracetamol (micronized) ở hình 4 [3].

Hình 4 Công thức viên nén Paracetamol (micronized) chứa Fujicalin® và các loại DCPA khác

Hình 5 Độ đồng đều khối lượng, độ cứng và độ hòa tan của các viên nén Paracetamol (micronized) chứa Fujicalin® và các loại DCPA khác

• Công thức sử dụng Fujicalin^® ở viên nén Paracetamol (micronized) cho hệ số biến thiên (CV) thấp và ổn định trong thời gian trộn 5 – 30 phút, độ cứng viên cao hơn so các DCPA khác ở các mức lực nén khảo sát và khả năng giải phóng paracetamol nhanh rõ rệt (với hơn 85% hoạt chất được hoà tan trong vòng 15 phút) (hình 5)

Tá dược hút tiềm năng

• Với cấu trúc xốp cùng diện tích bề mặt tiếp xúc lớn, Fujicalin^® cho khả năng hấp thụ dầu đạt 110ml/100g theo bảng 1 nên có thể được xem như là một tá dược hút tiềm năng đối với các hoạt chất dạng lỏng. Điều này được thể hiện qua thử nghiệm hấp thụ Vitamin E và so sánh khả năng chịu nén giữa Fujicalin^® và các DCPA khác (hình 6 và bảng 3), do khả năng thấm hút tốt nên cốm thu được khi hấp thụ bằng Fujicalin^® cho cảm quan không bị bết dính và độ trơn chảy tốt hơn, đảm bảo đồng đều khối lượng cho giai đoạn phân liều. Ngoài ra, khi dập viên thì mẫu cốm Fujicalin^® có thể đạt được độ cứng phù hợp (80-100N) với lực nén thấp từ 2 – 5 kN. Các mẫu cốm DCPA khác thì cho viên nén với độ cứng mềm hơn rất nhiều ở 3 lực nén thử nghiệm là 5 – 10 -15 kN.

Hình 6 Thử nghiệm hấp thụ Vitamin E, khả năng chịu nén giữa Fujicalin® và các DCPA khác

Bảng 3: Thông số kĩ thuật của Fujicalin^® và các DCPA khác sau khi hấp thụ Vitamin E

Chỉ số trong dấu () là chỉ số trước khi hấp thụ của Fujicalin^® và các DCPA khác

Kết luận

Fujicalin^® là tá dược DCPA duy nhất trên thị trường được sản xuất bằng công nghệ phun sấy và đã chứng minh được những ưu điểm nổi bật về tính trơn chảy, khả năng chịu nén, độ rã và khả năng thấm hút chất lỏng so với các tá dược DCPA truyền thống. Với các đặc tính ưu việt trên, Fujicalin^® có thể được xem như một tá dược độn lý tưởng cho sản xuất viên nén, đặc biệt trong phương pháp dập trực tiếp.

Sản phẩm của Fuji Chemical Industries Co Ltd.

Được phân phối bởi Công ty TNHH Hóa chất Đăng Hưng

Tài liệu tham khảo:

• [1] H. Schlack, A. Bauer-Brandl, R. Schubert, and D. Becker, “Properties of Fujicalin®, a New Modified Anhydrous Dibasic Calcium Phosphate for Direct Compression: Comparison with Dicalcium Phosphate Dihydrate,”.
• [2] R. C. Rowe, P. Sheskey, and M. Quinn, “Handbook of Pharmaceutical excipients,” p. 917, 2009.
• [3] “Preparation of Acetaminophen with Fujicalin® and a comparison of Fujicalin® with other commercially available DCPA’s – Pharma Excipients.”.