Hệ phân tán rắn (HPTR) là một trong những giải pháp hữu ích để cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất. Tuy nhiên, HPTR dễ mất ổn định ảnh hưởng đến chất lượng và hiệu quả điều trị. Bài viết sau đây phân tích một số cơ chế và yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định.
1. Sự kém ổn định của hệ phân tán rắn
1.1. Các dạng mất ổn định:
-
- Tách pha vô định hình – vô định hình (amorphous- amorphous phase separartion, AAPS): Dược chất và polymer có thể tách thành các pha riêng biệt, tạo ra các vùng giàu dược chất và giàu polymer. Các vùng này dễ kết tinh hơn, làm mất đi ưu điểm về độ hòa tan của hệ phân tán rắn (HPTR).
-
- Kết tinh (crystalization): Dược chất ở dạng vô định hình có xu hướng chuyển về dạng tinh thể ổn định hơn theo thời gian. Điều này làm giảm đáng kể độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc.
1.2. Nguyên nhân gây mất ổn định:
-
- Hệ kém bền về mặt nhiệt động lực học (thermodynamic): Dạng vô định hình có năng lượng tự do cao hơn, khiến hệ thống có xu hướng trở về trạng thái năng lượng thấp hơn (dạng tinh thể ổn định). Quá trình kết tinh giúp hệ thống ổn định nhiệt động nhưng làm giảm đáng kể độ tan của dược chất.
- Tính linh động của phân tử (molecular mobility) : Ở nhiệt độ hoặc độ ẩm cao, các phân tử dược chất có thể linh động hơn, tăng khả năng hình thành mầm tinh thể và thúc đẩy quá trình kết tinh. Có hai kiểu linh động là α-relaxation (toàn bộ phân tử, thường nhiệt độ lớn hơn Tg) và β-relaxation (cục bộ ở vài nguyên tử/liên kết trong 1 phân tử, thường ở nhiệt độ thấp hơn Tg).
2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định
Hình sau tóm tắt các yếu tố ảnh hưởng đến sự kém ổn định của hệ phân tán rắn
3. Yếu tố thuộc về cấu trúc dược chất
Sau khi hòa tan dược chất để đưa về trạng thái phân tử (bằng cách sử dụng dung môi trong phương pháp bay hơi hoặc gia nhiệt đến nóng chảy trong phương pháp nóng chảy) thì hoàn toàn có thể chuyển dược chất sang dạng vô định hình từ trạng thái lỏng nếu được làm nguội đủ nhanh (cho bay hơi dung môi hoặc làm lạnh nhanh), nhằm tránh sự hình thành mầm tinh thể của dược chất. Có 2 khái niệm liên quan đến quá trình này:
-
- Khả năng tạo thủy tinh (Glass Forming Ability – GFA) của một API được định nghĩa là mức độ dễ dàng mà dạng thủy tinh/vô định hình được tạo ra khi làm nguội dược chất ở trạng thái lỏng (đã hòa tan ở mức độ phân tử). Tốc độ làm nguội tối thiểu để xảy ra quá trình này được gọi là tốc độ làm nguội tới hạn (critical cooling rate), thường được xem là thước đo ngược của GFA. Tốc độ làm nguội tới hạn được xác định bằng cách sử dụng biểu đồ chuyển đổi thời gian-nhiệt độ (time-temperature-transformation plot).
- Độ bền thủy tinh (Glass Stability – GS) của một API có thể được coi là khả năng chống tái kết tinh khi được gia nhiệt lại từ trạng thái vô định hình, vượt qua nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh (glass transition temperature) vào trạng thái lỏng siêu nguội. GFA và GS thường có mối liên hệ với nhau, nghĩa là mức độ dễ dàng mà một dạng vô định hình được tạo ra có thể dự đoán thời gian duy trì trạng thái vô định hình này
Nhiều nghiên cứu thấy rằng khối lượng phân tử và sự chênh lệch năng lượng tự do là các yếu tố quan trọng đối với khả năng tạo thủy tinh (GFA/GS) và độ ổn định của một API, cụ thể:
-
- Các API có khối lượng phân tử cao và số lượng lớn liên kết có thể xoay trong cấu trúc phân tử sẽ cần nhiều thời gian hơn để tự sắp xếp vào vị trí thuận lợi cho quá trình tạo mầm và tăng trưởng tinh thể.
- Sự chênh lệch năng lượng tự do Gibbs giữa dạng vô định hình và dạng tinh thể càng lớn thì quá trình tái kết tinh sẽ càng diễn ra một cách tự phát hơn.
Bên cạnh 2 yếu tố trên, nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh (và độ linh động phân tử) của một API có thể được coi là một yếu tố quan trọng trong việc ổn định trạng thái rắn của một hệ phân tán rắn vô định hình (ASD), được giải thích như sau:
Giản đồ sau mô tả các trạng thái của dược chất (chất lỏng- dược chất đã hòa tan; chất rắn- dược chất tồn tại ở dạng tinh thể hoặc vô định hình) và mối liên quan giữa các trạng thái này theo nhiệt độ và enthalpy.
-
- Tại nhiệt độ lớn hơn nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh (Tg), các phân tử API có thể quay tương đối tự do và quá trình α-relaxation (thư giãn toàn phần) có thể xảy ra. Loại thư giãn này liên quan đến sự chuyển động phối hợp của nhiều phân tử API.
- Ở nhiệt độ dưới nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh, độ linh động phân tử và các quá trình thư giãn của API diễn ra chậm hơn nhiều so với khi ở trên nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh. Các phân tử API ít tự do hơn trong việc quay và quá trình thư giãn phối hợp không thể xảy ra. Các quá trình thư giãn thứ cấp (thường được gọi là thư giãn β và γ) có thể xảy ra ở nhiệt độ dưới nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh. Những quá trình thư giãn thứ cấp này liên quan đến các chuyển động cục bộ của phân tử, bao gồm cả sự tái định hướng nội phân tử.
4. Yếu tố thuộc về giá mang (polymer)
4.1. Cấu trúc và nhiệt độ chuyển dịch thủy tinh của polymer
Nhiều polymer có nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh (Tg) cao, nên có thể được sử dụng như một chất chống hóa dẻo (anti-plasticiser) trong hỗn hợp polymer và dược chất. Có nghĩa là nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh của HPTR chứa dược chất và polymer đã tan vào nhau ở mức độ phân tử, sẽ cao hơn so với Tg của API nhưng thấp hơn so với Tg của polymer.
Trọng lượng phân tử của polymer càng cao thì Tg càng lớn, do cần nhiều năng lượng nhiệt hơn để gây ra quá trình α-relaxation, bởi độ nhớt của polymer tăng lên. Các polymer thường được sử dụng trong bào chế hệ phân tán rắn vô định hình (ASD) thường có nhiệt độ chuyển đổi thủy tinh (Tg) tương đối cao. Ví dụ bao gồm HPMC, HPMCAS và PVP, tất cả đều có Tg > 100°C.
4.2. Sự tương tác và khả năng trộn lẫn (miscibility) với dược chất
Khả năng của polymer tạo ra tương tác ổn định với API cũng cần được xem xét khi bào chế hệ phân tán rắn vô định hình (ASD) do có thể làm giảm độ linh động phân tử của ASD và ngăn ngừa sự tái kết tinh của dược chất.
-
- Polymer có khả năng hình thành liên kết hydro với dược chất, dẫn đến các hệ ASD có độ ổn định vật lý cao hơn ở trạng thái rắn so với các polymer có khả năng tạo liên kết hydro yếu hơn hoặc không có khả năng này.
- Polymer tương thích cao với dược chất có thể tạo ra các tương tác mạnh, làm giảm năng lượng tự do của hệ thống và làm chậm quá trình kết tinh. Tương tác giữa dược chất và polymer càng mạnh thì khả năng hình thành pha duy nhất (phân tử dược chất phân tán hoàn toàn trong polymer) và độ ổn định của HPTR càng cao (ổn định về mặt nhiệt động). Polymer cần có độ nhớt cao và nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) cao để hạn chế sự tính linh động của các phân tử dược chất.
Tính trộn lẫn của API và polyme thường được hiểu là độ hòa tan của API vô định hình (thay vì dạng tinh thể) trong polyme vô định hình. Mức độ trộn lẫn giữa polyme và API là một yếu tố quyết định quan trọng, ảnh hưởng đến khả năng tải lượng API tối đa ổn định ở một nhiệt độ xác định.
Giới hạn trộn lẫn này được gọi là giới hạn trộn lẫn API-polyme vô định hình. API và polyme càng dễ trộn lẫn, lượng API vô định hình có thể được kết hợp vào ma trận polyme càng lớn trước khi polyme bão hòa với API vô định hình. Khi vượt quá giới hạn này, API sẽ kết tinh, làm giảm tính ổn định của ASD.
Nếu API và polyme không trộn lẫn được hoặc chỉ trộn lẫn ở nồng độ API rất thấp, việc phát triển công thức ASD uống hiệu quả có thể yêu cầu nồng độ polyme cao. Điều này dẫn đến việc tăng khối lượng viên thuốc, làm giảm sự tiện lợi và khả năng chấp nhận của bệnh nhân.
4.3. Hàm ẩm trong nguyên liệu polymer
Độ hút ẩm của polymer là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định vật lý của hệ phân tán rắn vô định hình (ASD). Với vai trò như một chất hóa dẻo mạnh, chỉ một lượng nhỏ nước khi trộn lẫn ở mức độ phân tử với polymer có thể làm giảm Tg của polymer.
Ngoài ra, khả năng hút ẩm của polymer còn quyết định lượng nước mà ASD hấp thụ khi tiếp xúc với môi trường có độ ẩm cao. Sự hấp thụ nước có thể làm thay đổi cấu trúc hệ thống. Cụ thể, các phân tử nước có thể thay thế API trong cấu trúc ASD bằng cách hình thành liên kết hydro với polymer. Điều này có thể dẫn đến hiện tượng tách hai pha riêng biệt: một khu vực giàu API và một khu vực giàu polymer, với hai Tg riêng biệt. Khi sự phân pha này được gây ra bởi nước, quá trình được gọi là phân pha do ẩm (moisture-induced phase separation, MIPS). Sự hiện diện của MIPS có thể làm giảm tính ổn định và hiệu quả của ASD, đồng thời làm mất các ưu điểm của hệ thống ban đầu.
4.4. Yếu tố thuộc về xây dựng công thức
‘Tính trộn lẫn’ (miscibility) của một API và polymer thường được hiểu là độ tan của API vô định hình trong polymer vô định hình.
Vùng 1 và Vùng 3 lần lượt mô tả hệ phân tán rắn vô định hình (ASDs) ổn định về mặt nhiệt động lực học và ở trạng thái quá bão hòa. Trong xây dựng công thức ASDs nên hướng đến phân loại vào Vùng 1 do quá trình tái kết tinh khó xảy ra theo nhiệt động lực học. Tuy nhiên, điều này có thể dẫn đến tải lượng dược chất quá thấp, khiến công thức không khả thi để phát triển dạng bào chế cuối cùng.
5. Yếu tố thuộc về quy trình bào chế
5.1. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
Các phương pháp bào chế ASD khác nhau có thể cho phép mức độ trộn lẫn khác nhau giữa polymer và API trong quá trình vô định hình hóa. Ví dụ như mức độ tải thuốc cao hơn đối với các ASD được điều chế bằng phương pháp phun sấy so với phương pháp nghiền. Lý do là trong quá trình phun sấy, polymer và API dễ dàng tương tác hơn khi chúng đã được phân tán phân tử trong dung dịch so với quá trình nghiền cơ học.
5.2. Tồn dư dung môi khi sử dụng phương pháp dung môi
Mặc dù kĩ thuật phun sấy có thể cho phép mức độ trộn lẫn cao hơn giữa polymer và API nhưng việc loại bỏ bất kỳ dung môi tồn dư là cần thiết để duy trì độ ổn định vật lý của ASD cũng như đảm bảo tuân thủ các yêu cầu quy định của thành phẩm.
5.3. Quá trình dập viên để tạo thành dạng bào chế cuối cùng
Quá trình dập viên có thể làm thay đổi cấu trúc của HPTR ban đầu. Ví dụ như HPTR của naproxen trong PVP (30% w/w), đã được phát hiện là dễ bị phân tách khi áp suất dập vượt quá 367 MPa. Điều này dẫn đến sự phân pha, được quan sát dưới dạng hai nhiệt độ Tg riêng biệt.
6. Yếu tố thuộc về điều kiện bảo quản
Nhiệt độ bảo quản ASD là yếu tố quan trọng đối với độ ổn định. Tuy nhiên, việc giảm nhiệt độ bảo quản của một ASD có thể nên quá bão hòa và dễ bị tái kết tinh.
Do có diện tích bề mặt lớn hơn, các ASD dễ bị hấp thụ độ ẩm từ không khí so với các nguyên liệu tinh thể ban đầu. Bên cạnh đó, polymer được chọn để phát triển ASD cũng có xu hướng hút ẩm, nguy cơ làm tăng khả năng linh động phân tử, dẫn đến sự kết tinh của API.
Nguồn tham khảo:
Physical Stability of Amorphous Solid Dispersions: a Physicochemical Perspective with Thermodynamic, Kinetic and Environmental Aspects