Các dạng đa hình của mannitol – Ứng dụng trong dược phẩm

Mannitol hay còn gọi là D-Mannitol là một  “polyol” (sugar alcohol) có đồng phân là sorbitol. Mannitol được sử dụng nhiều trong dược phẩm do một số đặc tính nổi bật như lượng calorie thấp, không/ rất ít hút ẩm, độ ổn định cao, ít tương tác với API, tạo vị ngọt và cảm giác mát nhẹ trong miệng, thích hợp cho viên ODT, viên ngậm, thuốc bột hoặc đóng vai trò như chất chống dính trong kẹo, thuốc dạng gum. Trong viên nén mannitol có thể cải thiện độ hòa tan của viên cũng như tăng độ cứng viên do bản chất biến dạng vỡ hạt và đặc tính chịu nén tốt. Ngoài ra, mannitol có thể sử dụng như một chất mang (proppant) trong thuốc tiêm đông khô hoặc thuốc hít dạng bột khô (DPI) và có thể ngăn ngừa sự sa lắng trong hỗn dịch. Do biến dạng kiểu vỡ hạt nên nhược điểm chính của mannitol trong quá trình sản xuất viên nén là dính chày cối.

Mannitol tồn tại 3 dạng đa hình khác nhau: α, β, và δ. Phân tích qua kính hiện vi quang học và SEM thấy rằng mannitol α và β có dạng hình kim, mannitol δ có dạng hình que hai đầu trơn. Trạng thái tinh thể khác nhau của mannitol cho dải phân bố kích thước hạt khác nhau, dạng β có phân bố kích thước hạt hẹp nhất với kích thước hạt đều, nhỏ hơn 30 µm, mannitol dạng α và δ có phân bố kích thước hạt tương tự nhau với các hạt có kích thước trung bình khoảng 23 µm.

Ngoài sự khác biệt về cấu trúc và hình thái tinh thể, mannitol cũng có sự khác biệt nhiều về tính ổn định và tính chất nhiệt động học. Do sự khác nhau về các tính chất như lực liên kết hydro, liên kết van der Waal, năng lượng phân tử và tương tác liên phân tử. Các phân tử mannitol trong cấu trúc dạng β và α liên kết với nhau bằng liên kết trihydrogen, dihydrogen và liên kết đơn hydro trong khi các phân tử trung tâm của dạng δ  hầu hết được kết nối với các phân tử xung quanh bằng liên kết đơn hydro tương tác yếu hơn nên dễ bị phá vỡ, kém bền nhất. Ngoài ra, do mức năng lượng bề mặt của mannitol dạng δ cao hơn hai dạng còn lại nên tính ổn định và độ bền nhiệt động lực học mannitol dạng β > α > δ.

Độ tan 3 dạng đa hình của mannitol phụ thuộc vào nhiệt độ và liên quan mật thiết với độ ổn định nhiệt động lực học, độ tan dạng δ > α > β ở cùng nhiệt độ. Đáng chú ý là dạng δ có khả năng chịu nén tốt hơn dạng α và β do đó dạng δ-mannitol phù hợp cho các công thức chứa liều cao API có tính chịu nén thấp.

Quá trình tạo hạt cao tốc có thể chuyển δ-mannitol sang dạng β-mannitol. Quá trình tạo hạt ướt trục vít đôi cũng có thể chuyển mannitol dạng α sang dạng β giúp tăng độ nén viên. Khi có mặt của ẩm, δ-mannitol không bền dễ kết tinh ở nồng độ thấp và nhiệt độ thấp chuyển thành dạng α và β. Do đó, để kiểm soát hiện tượng kết tinh cần phải kiểm soát lượng ẩm và bổ sung các chất ức chế kết tinh như PVP.

Hầu hết các dạng mannitol trên thị trường ở dạng α hoặc β và hỗn hợp của chúng. Hiện nay, mannitol được sử dụng ở Việt Nam chủ yếu được cung cấp bởi Roquette với tên thương mại là Pearlitol. Pearlitol 160C gồm khoảng 99% β mannitol và 1% sorbitol. Pearlitol 200SD là hỗn hợp α và  β mannitol. Dạng δ-mannitol được thương mại hóa với tên Parteck Delta M được cung cấp bởi Merck thích hợp cho quy trình xát hạt ướt do xảy ra sự chuyển dạng δ sang β khi có mặt của ẩm trong quá trình tạo hạt ướt.

Hiểu rõ về bản chất đa hình của mannitol sẽ có cơ sở lý thuyết lựa chọn các dạng đa hình phù hợp cho từng loại API cụ thể.


NGUỒN THAM KHẢO:

  1. A Critical Review on Engineering of d-Mannitol Crystals: Properties, Applications, and Polymorphic Control
  2. Physicochemical characterization of D-mannitol polymorphs: The challenging surface energy determination by inverse gas chromatography in the infinite dilution region
Theo dõi
Thông báo của
guest
0 Comments
Phản hồi nội tuyến
Xem tất cả bình luận
error: Content is protected !!