Các thuật ngữ quan trọng khi làm Quality by Design (QbD) (P2)

Tiếp theo bài viết Các thuật ngữ quan trọng khi làm Quality by Design (QbD) (P1), bài viết này sẽ trình bày các thuật ngữ quan trọng khi thực hiện QbD: Risk Assessment, Design Space, Process Analytical Technology (PAT), Control Strategy, Continous Manufacturing, Knowledge Management.

Risk Assessment (Đánh giá rủi ro) trong Quality by Design (QbD)

Định nghĩa

Risk Assessment” (Đánh giá rủi ro), giúp xác định, phân tích và quản lý các yếu tố rủi ro có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng.

Vai trò

• • Xác định các CMA và CPP ảnh hưởng đến các CQA.
  • Hỗ trợ thiết kế thử nghiệm và xác định Design Space.
  • Đưa ra quyết định về mức độ kiểm soát phù hợp cho Control Strategy (chiến lược kiểm soát.
  • Tạo điều kiện cho việc cải tiến liên tục dựa trên kinh nghiệm sản xuất và kiến thức sản phẩm ngày càng tăng. Đánh giá rủi ro nên được xem xét lại và cập nhật khi có thêm thông tin.
  • Giúp xác định các khác biệt hoặc khoảng trống cần được giải quyết để đảm bảo chuyển giao công nghệ thành công

Ví dụ

Đánh giá rủi ro ban đầu các thuộc tính của hoạt chất sunitinib malate và các giai đoạn của quy trình

Design Space (Không gian thiết kế) trong Quality by Design (QbD)

Định nghĩa

Theo ICH Q8 (Pharmaceutical Development), Design Space là “khoảng giá trị đa chiều của các tham số đầu vào (input variables) và tham số quy trình đã được chứng minh là đảm bảo chất lượng sản phẩm”. Nói cách khác, đây là vùng hoạt động an toàn, trong đó các thay đổi về nguyên liệu hoặc quy trình không làm ảnh hưởng đến các Critical Quality Attributes (CQAs) của sản phẩm, miễn là vẫn nằm trong giới hạn đã xác định.

Vai trò

• • Cung cấp sự linh hoạt trong sản xuất: Việc xác định Design Space cho phép điều chỉnh các thông số quy trình trong phạm vi đã được phê duyệt mà không cần phải phê duyệt bổ sung, giúp tối ưu hóa quá trình sản xuất.
  • Tăng cường hiểu biết về quy trình: Quá trình phát triển Design Space đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về mối quan hệ giữa các biến đầu vào, thông số quy trình và chất lượng sản phẩm, từ đó nâng cao kiến thức tổng thể về quy trình sản xuất.
  • Cung cấp cơ sở cho thẩm định quy trình và cải tiến liên tục: Design Space cung cấp nền tảng vững chắc cho việc thẩm định quy trình sản xuất và tạo điều kiện cho các nỗ lực cải tiến liên tục dựa trên sự hiểu biết sâu sắc về quy trình

Ví dụ

• • Xác định phạm vi tốc độ phun, áp suất khí hóa hơi và vận tốc khí lưu trong quá trình phun sấy để đảm bảo kích thước hạt và độ ẩm phù hợp.
  • Thiết lập mối quan hệ giữa lực nén, tốc độ máy dập viên và các thuộc tính của viên nén (ví dụ: độ cứng và độ hòa tan).

Design of Experiments (DoE) trong Quality by Design (QbD)

Định nghĩa:

Design of Experiment (DoE) là một phương pháp tiếp cận có hệ thống để lập kế hoạch, thực hiện, và phân tích các thí nghiệm nhằm xác định ảnh hưởng của các yếu tố (factors) đến các đặc tính chất lượng (responses), đồng thời tối ưu hóa quy trình hoặc sản phẩm. Trong QbD, DoE được sử dụng để hỗ trợ xây dựng Design Space, xác định Critical Process Parameters (CPPs), và hiểu tác động của chúng đến Critical Quality Attributes (CQAs).

Vai trò:

• • Xác định mối quan hệ nhân quả giữa các tham số (như nhiệt độ, thời gian…) và chất lượng sản phẩm (như độ hòa tan, độ cứng).
  • Giảm số lượng thí nghiệm cần thực hiện bằng cách chọn các tổ hợp tối ưu.
  • Cung cấp cơ sở khoa học để kiểm soát và cải tiến quy trình.

Tính chất: DoE khác với cách tiếp cận truyền thống “thử và sai” (one-factor-at-a-time) vì nó cho phép đánh giá đồng thời nhiều yếu tố và tương tác giữa chúng. 2 loại DoE phổ biến là

• • Factorial Design: Kiểm tra tác động của nhiều yếu tố cùng lúc.
  • Response Surface Methodology (RSM): ây dựng mô hình bề mặt phản ứng để xác định phạm vi tối ưu.

Process Analytical Technology (PAT) – Công nghệ phân tích quy trình trong Quality by Design (QbD)

Định nghĩa

Theo định nghĩa của FDA, PAT là “một hệ thống để thiết kế, phân tích và kiểm soát quá trình sản xuất thông qua việc đo lường kịp thời các thuộc tính chất lượng quan trọng và các đặc tính hiệu suất của nguyên liệu thô, trung gian và sản phẩm cuối cùng”

.

Vai trò

• • Cho phép giám sát và kiểm soát các biến số quan trọng của quy trình sản xuất theo thời gian thực (real-time)
  • Cung cấp thông tin để điều chỉnh quy trình và đảm bảo chất lượng sản phẩm.
  • Sử dụng để phát triển không gian thiết kế và chiến lược kiểm soát song song để giảm thiểu rủi ro.

Ví dụ

• • Sử dụng quang phổ cận hồng ngoại (NIR) để theo dõi hàm lượng ẩm trong quá trình phun sấy.

• • Trong sản xuất viên nén, PAT có thể sử dụng quang phổ cận hồng ngoại (NIR) để kiểm tra độ đồng nhất của hỗn hợp bột trong thời gian thực, thay vì phải lấy mẫu và phân tích ngoại tuyến (offline)

Control Strategy (Chiến lược kiểm soát) trong Quality by Design (QbD)

Định nghĩa

Theo ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) và ICH Q8 (Pharmaceutical Development), Control Strategy được định nghĩa là “một tập hợp các biện pháp kiểm soát được thiết kế để đảm bảo rằng chất lượng sản phẩm đáp ứng các yêu cầu đã đặt ra, dựa trên sự hiểu biết về sản phẩm và quy trình sản xuất

Vai trò

• • Đảm bảo các thuộc tính chất lượng quan trọng (Critical Quality Attributes – CQAs) luôn đạt tiêu chí chấp nhận bằng cách thiết lập các giới hạn và phương pháp kiểm soát CMA và CPP trong quy trình sản xuất
  • Giảm thiểu rủi ro chất lượng dựa trên sự hiểu biết về tác động đồng thời giữa các CMA và CPP đã thiết lập.

Tính chất: Control Strategy không chỉ bao gồm kiểm tra sản phẩm cuối cùng mà còn tích hợp các biện pháp kiểm soát ở tất cả giai đoạn (nguyên liệu, quá trình, trung gian), thường kết hợp với Process Analytical Technology (PAT).

Ví dụ:

• • Trong sản xuất viên nén, Control Strategy có thể bao gồm kiểm tra độ ẩm của nguyên liệu đầu vào, giám sát thời gian trộn bằng PAT, và kiểm tra độ cứng viên bằng phương pháp truyền thống.

Knowledge Management (Quản lý kiến thức) trong Quality by Design (QbD)

Định nghĩa

Theo ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System), Knowledge Management được định nghĩa là “một cách tiếp cận có hệ thống để thu thập, phân tích, lưu trữ và chia sẻ thông tin liên quan đến sản phẩm, quy trình sản xuất và các thành phần của chúng”. Nội dung bao gồm dữ liệu từ nghiên cứu phát triển sản phẩm, sản xuất, và giám sát chất lượng, được sử dụng để cải thiện hiệu quả và đảm bảo chất lượng.

Vai trò

• • Đảm bảo rằng kiến thức về sản phẩm và quy trình được thu thập, lưu trữ và chia sẻ trong suốt vòng đời sản phẩm.
  • Hỗ trợ việc ra quyết định dựa trên dữ liệu và cải tiến liên tục.
  • Tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển giao công nghệ và mở rộng quy mô sản xuất.

Ví dụ

• • Sử dụng cơ sở dữ liệu kiến thức để lưu trữ dữ liệu phát triển sản phẩm, kết quả phân tích rủi ro và thông tin về quy trình sản xuất.
  • Chia sẻ kiến thức giữa các bộ phận khác nhau (ví dụ: R&D, sản xuất, QA/QC) thông qua các cuộc họp và tài liệu.

Nắm vững các thuật ngữ là nền tảng để áp dụng thành công QbD trong phát triển và sản xuất dược phẩm. Việc xác định và kiểm soát chặt chẽ các yếu tố này giúp nhà sản xuất đảm bảo chất lượng sản phẩm, giảm thiểu rủi ro và nâng cao hiệu quả quy trình.

Tài liệu tham khảo

1. PQLI Guide: Part 1 – Product Realization using QbD: Concepts & Principles
2. IPQLI Guide: Part 2 – Product Realization using QbD: Illustrative Example
3. Guidance for Industry
4. ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development