Các hoạt chất dạng muối được FDA phê duyệt (2015

Nghiên cứu của tác giả Sonali S. Bharate về các xu hướng phê duyệt của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đối với các hoạt chất dạng muối từ năm 2015 đến năm 2019. Khoảng một nửa số thuốc mới được FDA phê duyệt là muối dược phẩm, cho thấy tầm quan trọng của việc tạo muối trong phát triển thuốc.

1. Phân tích dữ liệu của FDA:

- Tổng quan: Từ năm 2015 đến 2019, FDA đã phê duyệt 129 NME (new molecular entity) và 90 liệu pháp sinh học mới. Trong số 129 NME, 61 là muối dược phẩm.
- Xu hướng theo năm: Số lượng muối dược phẩm được FDA phê duyệt cao nhất là vào năm 2015 và 2018, thấp nhất vào năm 2016.
- Phân loại theo gốc muối: gốc muối phổ biến nhất là hydrochloride (29%), tiếp theo là natri và tosylate (13% mỗi loại).
- Phân loại theo chỉ định điều trị: Thuốc chống ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất (32,3%), tiếp theo là thuốc chống nhiễm trùng (19,4%).
- Quy trình phê duyệt nhanh: Hơn 75% muối dược phẩm đã được phê duyệt theo chương trình “First Cycle”, cho phép phê duyệt nhanh chóng.

2. Lợi ích của việc tạo muối dược phẩm:

- Tăng cường độ hòa tan: Muối dược phẩm thường có độ hòa tan trong nước cao hơn dạng base tự do, dẫn đến tăng tốc độ hòa tan và khả dụng sinh học.
- Cải thiện độ ổn định: Muối có thể ổn định hơn về mặt hóa học, kéo dài thời hạn sử dụng và đơn giản hóa quy trình sản xuất.
- Tối ưu hóa đặc tính xử lý: Dạng muối có thể có đặc tính xử lý tốt hơn, giúp dễ dàng bào chế thành dạng thuốc.
- Điều chỉnh đặc tính sinh dược học: Tạo muối có thể được sử dụng để điều chỉnh các đặc tính hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADMET).

3. Một số dạng muối của hoạt chất

Loại muối	Tỷ lệ	Lợi ích	Ví dụ
Hydrochloride	29%	• Tăng cường độ hòa tan (đặc biệt ở pH axit) • Ổn định hóa học và nhiệt động lực học cao	Daclatasvir dihydrochloride, rolapitant HCl, cariprazine HCl, alectinib HCl
Sodium	13%	• Tăng cường độ hòa tan cho thuốc ưa béo • Cải thiện khả dụng sinh học • Thích hợp cho đường tiêm	Sugammadex sodium, pitavastatin sodium, fostamatinib disodium, rifamycin sodium
Tosylate	13%	• Độ hòa tan, không hút ẩm và độ ổn định cao • Thích hợp cho đường uống (dạng viên nén giải phóng tức thời)	Edoxaban tosylate, niraparib tosylate, omadacycline tosylate, talazoparib tosylate
Mesylate	–	• Dạng rắn ổn định hơn dạng base tự do • Tăng cường độ hòa tan	Osimertinib mesylate, lenvatinib mesylate, safinamide mesylate
Succinate	–	• Quy trình sản xuất được cải thiện (năng suất cao, tinh chế đơn giản) • Độ ổn định tinh thể, tính hút ẩm thấp	Ribociclib succinate, prucalopride succinate, lasmiditan succinate
Sulfate	–	• Độ hòa tan trong nước cao, thích hợp cho đường tiêm truyền • Ổn định hóa học tốt	Isavuconazonium sulfate, larotrectinib sulfate
Maleate	–	• Tăng cường độ hòa tan cho thuốc tan kém • Độ ổn định nhiệt tốt	Neratinib maleate, avatrombopag maleate, glasdegib maleate
Fumarate	–	• Độ hút ẩm thấp và độ ổn định nhiệt cao • Tăng cường độ hòa tan	Cobimetinib fumarate, gilteritinib fumarate
Phosphate	–	• Ổn định vật lý và hóa học cao • Độ hút ẩm thấp và độ hòa tan cao	Sonidegib diphosphate, amifampridine phosphate
Acetate	–	• Độ hòa tan trong nước cao với khoảng pH rộng	Lefamulin acetate

4. Kết luận

Việc tạo muối là một kỹ thuật quan trọng trong phát triển thuốc, giúp cải thiện các đặc tính của API. Xu hướng phê duyệt của FDA cho thấy tầm quan trọng ngày càng tăng của các dạng muối dược phẩm trong việc phát triển các hệ thống phân phối thuốc và dạng bào chế phù hợp.

Nguồn tham khảo: Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019