Các bước sàng lọc và lựa chọn hệ phân tán rắn vô định hình phù hợp

Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion – ASD) là một giải pháp hiệu quả để cải thiện độ tan và sinh khả dụng của các hoạt chất (API) khó tan trong nước. Tuy nhiên, các ASD thường không ổn định về mặt vật lý và có xu hướng kết tinh để hình thành các dạng ổn định hơn, làm mất đi lợi thế về độ tan.

Do đó, việc sàng lọc và lựa chọn ASD phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo sự ổn định và hiệu quả trong quá trình sản xuất, bảo quản và sử dụng. Bài viết này sẽ trình bày các bước chính trong quy trình sàng lọc và lựa chọn hệ phân tán rắn vô định hình.

Các bước sàng lọc và lựa chọn hệ phân tán rắn vô định hình

Quy trình sàng lọc và lựa chọn hệ phân tán rắn vô định hình bao gồm nhiều bước, từ việc thu thập thông tin về API đến đánh giá các đặc tính của hệ phân tán. Dưới đây là các bước chi tiết:

1. Phân tích API ban đầu

Đây là bước đầu tiên và rất quan trọng, bao gồm việc thu thập, phân tích các thông tin về API. Đây là cơ sở để so sánh với các hệ phân tán sau khi điều chế. Các kỹ thuật như nhiễu xạ tia X (X-Ray Powder Diffraction), DSC (Differential Scanning Calorimetry) và TG (Thermogravimetric Analysis), hình ảnh SEM và TEM được sử dụng để xác định các đặc tính lý hóa của nguyên liệu:

• Cấu trúc hóa học, dạng thù hình, các nhóm cho và nhận liên kết hydro, các thông số độ tan, độ tan trong các dung môi và môi trường sinh học,….
• Đặc tính nhiệt của API, bao gồm nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ chuyển kính (Tg).

2. Thiết kế thí nghiệm

Bước tiếp theo là tạo các mẫu hệ phân tán thử nghiệm trong các điều kiện dung môi và không dung môi. Bước này bao gồm việc lựa chọn tá dược (polymer), tỷ lệ API:polymer và các điều kiện thực nghiệm:

• Lựa chọn polymer: Cần xem xét các đặc tính của polymer như khối lượng phân tử, nhiệt độ chuyển kính (Tg), tính ưa nước/kỵ nước, khả năng tạo liên kết hydro, thông số độ tan, độ ổn định nhiệt, khả năng hấp thụ nước và mức độ monomer. Một số phương pháp lựa chọn polymer gồm:
• Theo kinh nghiệm: Chọn các polymer phổ biến.
• Phương pháp sản xuất: Chọn polymer dựa trên quy mô sản xuất lớn mong muốn (ví dụ: đùn nóng chảy hoặc sấy phun).
• Tính tương thích: Chọn polymer có thể “trộn lẫn” (miscibility) với API.
• Đặc tính của polymer: Chọn polymer có Tg cao, độ hấp thụ nước thấp và đánh giá độ hòa tan polymer so với pH của vị trí hấp thụ trong đường tiêu hóa.
• Tỷ lệ T_m/T_g: Chọn polymer có giá trị Tg cao để tăng Tg của chất phân tán so với API vô định hình. Các tỷ lệ cao có thể dễ kết tinh hơn.
• Tương tác: Xem xét các liên kết hydro, tương tác lưỡng cực ion hoặc tương tác acid-base giữa thuốc và polymer.

Nên bắt đầu với hỗn hợp hai thành phần API và polymer, nhưng có thể thêm nhiều polymer hoặc các thành phần khác (ví dụ: chất hoạt động bề mặt) để tạo ra các hệ ba thành phần.

• Tỷ lệ API-polymer: Nhiều nghiên cứu sử dụng tỷ lệ polymer từ 50–70%, nhưng ngay cả một lượng nhỏ polymer (ví dụ: 5 %) cũng có thể ổn định trong tối đa 6 tháng, và 30% polymer có thể ổn định ít nhất 2 năm. Nên nghiên cứu một loạt các thành phần vì độ trộn lẫn có thể thay đổi theo tỷ lệ API:polymer.
• Các phương pháp như phun sấy (spray drying) hoặc ép đùn nóng chảy (hot melt extrusion) có thể được sử dụng để tạo ra các mẫu này.

3. Phân tích mẫu

Các mẫu thử nghiệm được phân tích bằng một hoặc nhiều kỹ thuật (giống bước 1), để kiểm tra sự hiện diện của cấu trúc vô định hình. Mục tiêu của bước này là loại bỏ các mẫu không đạt yêu cầu về độ vô định hình và khả năng ổn định.

4. Phân tích dữ liệu

Dữ liệu được nhóm lại và đánh giá để xác định các dạng hệ phân tán rắn tiềm năng. Điều này bao gồm việc so sánh độ hòa tan, độ ổn định nhiệt, và khả năng tương thích giữa API và tá dược. Dữ liệu thu được cho các phân tán khác nhau có thể được xem xét theo một số cách. Hai phương pháp phổ biến là cây quyết định (decision tree) và ma trận biểu mẫu (form matrix):

• Cây quyết định: Thu hẹp các lựa chọn dựa trên một loạt các điểm quyết định.
• Biểu mẫu ma trận: Tóm tắt vật liệu và các đặc tính trong một bảng, làm nổi bật các đặc tính chấp nhận được và chọn các chất phân tán có các đặc tính tốt nhất.

5. Đánh giá sơ bộ

Trong bước này, các đặc tính cụ thể của mẫu (ví dụ như hàm lượng dung môi, tỷ lệ stoichiometry và độ bền cơ học…) được đánh giá. Mục tiêu là thu thập thông tin chi tiết để hỗ trợ quá trình chọn lựa hệ phân tán rắn tốt nhất.

6. Nâng cấp cỡ lô

Sau khi chọn được các hệ phân tán rắn tiềm năng, một số mẫu sẽ được nâng cấp quy mô để kiểm tra khả năng sản xuất. Quy trình này bao gồm việc thử nghiệm các công nghệ sản xuất lớn như phun sấy ở quy mô công nghiệp.

7. Đánh giá toàn diện

Các mẫu được sản xuất ở quy mô lớn sẽ trải qua quá trình đánh giá toàn diện. Các thông số cần đánh giá bao gồm:

• Độ hòa tan (solubility).
• Độ ổn định theo thời gian.
• Độ hút ẩm (moisture uptake).
• Tính chất cơ học và khả năng sản xuất.

8. Lựa chọn

Cuối cùng, hệ phân tán rắn vô định hình có tính chất tốt nhất sẽ được lựa chọn. Đây là hệ thống đáp ứng đầy đủ các tiêu chí về độ hòa tan, ổn định và khả năng sản xuất, đảm bảo hiệu quả sử dụng trong sản phẩm cuối cùng.

Kết luận

Việc sàng lọc và lựa chọn hệ phân tán rắn vô định hình phù hợp là một quá trình phức tạp, đòi hỏi sự kết hợp của nhiều kỹ thuật phân tích và đánh giá khác nhau. Quy trình này là các bước tổng quát nên được thực hiện trong phát triển hệ phân tán rắn. Việc áp dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại kết hợp với quy trình đánh giá có hệ thống giúp đảm bảo rằng sản phẩm cuối cùng đạt tiêu chuẩn chất lượng cao nhất. Đồng thời, quy trình này cũng tối ưu hóa thời gian và chi phí, góp phần đưa sản phẩm ra thị trường nhanh chóng và hiệu quả.

Tài liệu tham khảo

An overview on recent patents and technologies on solid dispersion